Команда Людина Геном Проект виявив, що ~1-2% наших геном створює функціональні білки, тоді як роль решти 98-99% залишається загадковою. Дослідники намагалися розкрити таємниці навколо цього, і ця стаття проливає світло на наше розуміння його ролі та наслідків для людина здоров'я і хвороби.
З того часу Людина Геном Проект (HGP) було завершено у квітні 2003 року1, вважалося, що, знаючи всю послідовність людина геном, який складається з 3 мільярдів пар основ або «пар букв», геном буде відкритою книгою, за допомогою якої дослідники зможуть точно визначити, як складний організм як a людина будучи роботами, які врешті-решт призведуть до виявлення нашої схильності до різних видів хвороб, покращать наше розуміння того, чому виникають хвороби, а також знайдуть ліки від них. Однак ситуація стала дуже заплутаною, коли вчені змогли розшифрувати лише частину (тільки ~1-2%), яка створює функціональні білки, які визначають наше фенотипне існування. Роль 1-2% ДНК у створенні функціональних білків відповідає центральній догмі молекулярної біології, яка стверджує, що ДНК спочатку копіюється для утворення РНК, особливо мРНК, за допомогою процесу, який називається транскрипцією, після чого відбувається виробництво білка мРНК шляхом трансляції. Говорячи мовою молекулярного біолога, це 1-2% від людина геном кодує функціональні білки. Решта 98-99% називають «сміттєвою ДНК» або «темною». питання', який не виробляє жодного із згаданих вище функціональних білків і перевозиться як 'багаж' кожного разу, коли a людина буття народжується. Щоб зрозуміти роль решти 98-99% в геном, проект ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements).2 було започатковано у вересні 2003 р. Нац Людина Геном Науково-дослідний інститут (NHGRI).
Результати проекту ENCODE показали, що більшість темних питання'' складається з некодуючих послідовностей ДНК, які функціонують як важливі регуляторні елементи, вмикаючи та вимикаючи гени в різних типах клітин і в різні моменти часу. Просторові та часові дії цих регуляторних послідовностей досі не зовсім зрозумілі, оскільки деякі з них (регуляторні елементи) розташовані дуже далеко від гена, на який вони діють, тоді як в інших випадках вони можуть бути близько один до одного.
Склад деяких регіонів Росії людина геном був відомий ще до запуску Людина Геном Проект у цьому ~8% від людина геном походить від вірусного геноми вбудовані в нашу ДНК як людина ендогенні ретровіруси (HERV)3. Ці HERV беруть участь у забезпеченні вродженого імунітету до людей діючи як регуляторні елементи для генів, які контролюють імунну функцію. Функціональне значення цих 8% було підтверджено результатами проекту ENCODE, які показали, що більшість «темних» питання функціонує як регуляторний елемент.
На додаток до результатів проекту ENCODE, доступна величезна кількість дослідницьких даних за останні два десятиліття, які свідчать про вірогідну регуляторну роль і роль «темних» у розвитку. питання'. Використання Геном-загальні дослідження асоціацій (GWAS), було виявлено, що більшість некодуючих ділянок ДНК пов'язані із загальними захворюваннями та ознаками4 і варіації в цих регіонах функціонують для регулювання виникнення та тяжкості великої кількості складних захворювань, таких як рак, хвороби серця, розлади мозку, ожиріння, серед багатьох інших5,6. Дослідження GWAS також виявили, що більшість цих некодуючих послідовностей ДНК у геномі транскрибуються (перетворюються на РНК з ДНК, але не транслюються) у некодуючі РНК, а порушення їхньої регуляції призводить до диференціальних ефектів, що спричинюють захворювання.7. Це свідчить про здатність некодуючих РНК відігравати регуляторну роль у розвитку захворювання8.
Крім того, частина темної матерії залишається як некодуюча ДНК і функціонує в регулятивній манері як підсилювачі. Як підказує слово, ці енхансери функціонують шляхом посилення (збільшення) експресії певних білків у клітині. Це було показано в нещодавньому дослідженні, де посилюючі ефекти некодуючої області ДНК роблять пацієнтів сприйнятливими до складних аутоімунних та алергічних захворювань, таких як запальні захворювання кишечника9,10, що призвело до ідентифікації нової потенційної терапевтичної мішені для лікування запальних захворювань. Підсилювачі «темної матерії» також беруть участь у розвитку мозку, оскільки дослідження на мишах показали, що видалення цих областей призводить до аномалій у розвитку мозку.11,12. Ці дослідження можуть допомогти нам краще зрозуміти складні неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера та Паркінсона. Також було показано, що «темна матерія» відіграє певну роль у розвитку раку крові13 такі як хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) і хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ).
Таким чином, «темна матерія» є важливою частиною людина геном ніж усвідомлювалося раніше, і безпосередньо впливає людина здоров'я відіграючи регулюючу роль у розвитку та настанні людина захворювання, як описано вище.
Чи означає це, що вся «темна матерія» або транскрибується в некодуючі РНК, або відіграє роль енхансера як некодуюча ДНК, діючи як регуляторні елементи, пов’язані зі схильністю, початком і варіаціями різних захворювань, що викликають людей? Дослідження, проведені до цього часу, показують значну перевагу того самого, і додаткові дослідження в найближчі роки допоможуть нам точно окреслити функцію всієї «темної матерії», що призведе до ідентифікації нових цілей у надії знайти ліки від виснажливі хвороби, які вражають людський рід.
***
Список використаної літератури:
1. «Завершення проекту геному людини: запитання, що часто задаються». Національна людина Геном Науково-дослідний інститут (NHGRI). Доступно онлайн за адресою https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Доступ 17 травня 2020 р.
2. Сміт Д., 2017. Таємничі 98%: вчені прагнуть пролити світло на «темний геном». Доступно онлайн за адресою https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Доступ 17 травня 2020 року.
3. Соні Р., 2020. Люди та віруси: коротка історія їхнього складного взаємозв’язку та наслідків для COVID-19. Scientific European Опубліковано 08 травня 2020 р. Доступно онлайн за адресою https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Доступ 18 травня 2020 року.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E та ін. Систематична локалізація загальних змін, пов’язаних із захворюванням, у регуляторній ДНК. Наука. 2012 вересня 7 р.;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Каталог опублікованих загальногеномних асоціаційних досліджень. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Потенційні етіологічні та функціональні наслідки загальногеномних асоціаційних локусів для захворювань і ознак людини. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. Сен-Лоран Г., Вяткін Ю. та Капранов П. РНК темної матерії просвітлює загадку повногогеномних досліджень асоціацій. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Мартін Л., Чанг Г.Й. Розкриття ролі геномної «темної матерії» в захворюваннях людини. J Clin Invest. 2012 рік;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Інститут Бабрахама, 2020. Виявлення того, як ділянки геному «темної матерії» впливають на запальні захворювання. Опубліковано 13 травня 2020 р. Доступно онлайн за адресою https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Доступ 14 травня 2020 року.
10. Насралла, Р., Іміановський, К. Дж., Босіні-Кастільо, Л. та ін. 2020. Дистальний енхансер локусу ризику 11q13.5 сприяє пригніченню коліту клітинами Treg. Природа (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Дікель Д. Е. та ін. 2018. Для нормального розвитку потрібні ультраконсервативні енхансери. Cell 172, випуск 3, P491-499.E15, 25 січня 2018 р. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. ДНК «темної матерії» впливає на розвиток мозку DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Питання темної матерії: розпізнавання тонких ракових захворювань крові за допомогою найтемнішої ДНК DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
