Проект геному людини виявив, що ~1-2% нашого геному виробляє функціональні білки, тоді як роль решти 98-99% залишається загадковою. Дослідники намагалися розкрити таємниці, пов’язані з цим, і ця стаття проливає світло на наше розуміння його ролі та наслідків для здоров’я та хвороб людини.
З моменту завершення Проекту геному людини (HGP) у квітні 2003 року1вважалося, що, знаючи всю послідовність геному людини, яка складається з 3 мільярдів пар основ або «пар літер», геном стане відкритою книгою, за допомогою якої дослідники зможуть точно визначити, як складний організм як людина будучи роботами, які врешті-решт призведуть до виявлення нашої схильності до різних видів хвороб, покращать наше розуміння того, чому виникають хвороби, а також знайдуть ліки від них. Однак ситуація стала дуже заплутаною, коли вчені змогли розшифрувати лише частину (тільки ~1-2%), яка створює функціональні білки, які визначають наше фенотипне існування. Роль 1-2% ДНК у створенні функціональних білків відповідає центральній догмі молекулярної біології, яка стверджує, що ДНК спочатку копіюється для утворення РНК, особливо мРНК, за допомогою процесу, який називається транскрипцією, після чого відбувається виробництво білка мРНК шляхом трансляції. Мовою молекулярних біологів ці 1-2% геному людини кодують функціональні білки. Решта 98-99% називають «сміттєвою ДНК» або «темною матерією», яка не виробляє жодного зі згаданих вище функціональних білків і переноситься як «багаж» кожного разу, коли народжується людина. Щоб зрозуміти роль решти 98-99% геному, проект ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements)2 було запущено у вересні 2003 року Національним інститутом дослідження геному людини (NHGRI).
Результати проекту ENCODE показали, що більшість темної матерії складається з некодуючих послідовностей ДНК, які функціонують як важливі регуляторні елементи, вмикаючи та вимикаючи гени в різних типах клітин і в різні моменти часу. Просторові та часові дії цих регуляторних послідовностей досі не зовсім зрозумілі, оскільки деякі з них (регуляторні елементи) розташовані дуже далеко від гена, на який вони діють, тоді як в інших випадках вони можуть бути близько один до одного.
Склад деяких ділянок геному людини був відомий ще до запуску проекту «Геном людини», оскільки приблизно 8% геному людини походить від вірусних геномів, вбудованих у нашу ДНК як ендогенні ретровіруси людини (HERV).3. Ці HERV були причетні до забезпечення вродженого імунітету людини, діючи як регуляторні елементи для генів, які контролюють імунну функцію. Функціональне значення цих 8% було підтверджено результатами проекту ENCODE, які припустили, що більшість «темної матерії» функціонує як регуляторний елемент.
На додаток до результатів проекту ENCODE, доступна величезна кількість дослідницьких даних за останні два десятиліття, які свідчать про вірогідну роль «темної матерії» в регулюванні та розвитку. Використовуючи дослідження загальногеномних асоціацій (GWAS), було встановлено, що більшість некодуючих ділянок ДНК пов’язані із загальними захворюваннями та ознаками.4 і варіації в цих регіонах функціонують для регулювання виникнення та тяжкості великої кількості складних захворювань, таких як рак, хвороби серця, розлади мозку, ожиріння, серед багатьох інших5,6. Дослідження GWAS також виявили, що більшість цих некодуючих послідовностей ДНК у геномі транскрибуються (перетворюються на РНК з ДНК, але не транслюються) у некодуючі РНК, а порушення їхньої регуляції призводить до диференціальних ефектів, що спричинюють захворювання.7. Це свідчить про здатність некодуючих РНК відігравати регуляторну роль у розвитку захворювання8.
Крім того, частина темної матерії залишається як некодуюча ДНК і функціонує в регулятивній манері як підсилювачі. Як підказує слово, ці енхансери функціонують шляхом посилення (збільшення) експресії певних білків у клітині. Це було показано в нещодавньому дослідженні, де посилюючі ефекти некодуючої області ДНК роблять пацієнтів сприйнятливими до складних аутоімунних та алергічних захворювань, таких як запальні захворювання кишечника9,10, що призвело до ідентифікації нової потенційної терапевтичної мішені для лікування запальних захворювань. Підсилювачі «темної матерії» також беруть участь у розвитку мозку, оскільки дослідження на мишах показали, що видалення цих областей призводить до аномалій у розвитку мозку.11,12. Ці дослідження можуть допомогти нам краще зрозуміти складні неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера та Паркінсона. Також було показано, що «темна матерія» відіграє певну роль у розвитку раку крові13 такі як хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) і хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ).
Таким чином, «темна матерія» являє собою важливу частину геному людини, ніж вважалося раніше, і безпосередньо впливає на здоров’я людини, відіграючи регулюючу роль у розвитку та виникненні захворювань людини, як описано вище.
Чи означає це, що вся «темна матерія» або транскрибується в некодуючі РНК, або відіграє роль підсилювача як некодуюча ДНК, діючи як регуляторні елементи, пов’язані зі схильністю, початком і варіаціями різних захворювань, що вражають людей? Дослідження, проведені до цього часу, показують значну перевагу того самого, і додаткові дослідження в найближчі роки допоможуть нам точно окреслити функцію всієї «темної матерії», що призведе до ідентифікації нових цілей у надії знайти ліки від виснажливі хвороби, які вражають людський рід.
***
Список використаної літератури:
1. «Завершення проекту геному людини: запитання, що часто задаються». Національний дослідницький інститут геному людини (NHGRI). Доступно онлайн за адресою https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Доступ 17 травня 2020 р.
2. Сміт Д., 2017. Таємничі 98%: вчені прагнуть пролити світло на «темний геном». Доступно онлайн за адресою https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Доступ 17 травня 2020 року.
3. Соні Р., 2020. Люди та віруси: коротка історія їхнього складного взаємозв’язку та наслідків для COVID-19. Scientific European Опубліковано 08 травня 2020 р. Доступно онлайн за адресою https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Доступ 18 травня 2020 року.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E та ін. Систематична локалізація загальних змін, пов’язаних із захворюванням, у регуляторній ДНК. Наука. 2012 вересня 7 р.;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Каталог опублікованих загальногеномних асоціаційних досліджень. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Потенційні етіологічні та функціональні наслідки загальногеномних асоціаційних локусів для захворювань і ознак людини. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. Сен-Лоран Г., Вяткін Ю. та Капранов П. РНК темної матерії просвітлює загадку повногогеномних досліджень асоціацій. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Мартін Л., Чанг Г.Й. Розкриття ролі геномної «темної матерії» в захворюваннях людини. J Clin Invest. 2012 рік;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Інститут Бабрахама, 2020. Виявлення того, як ділянки геному «темної матерії» впливають на запальні захворювання. Опубліковано 13 травня 2020 р. Доступно онлайн за адресою https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Доступ 14 травня 2020 року.
10. Насралла, Р., Іміановський, К. Дж., Босіні-Кастільо, Л. та ін. 2020. Дистальний енхансер локусу ризику 11q13.5 сприяє пригніченню коліту клітинами Treg. Природа (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Дікель Д. Е. та ін. 2018. Для нормального розвитку потрібні ультраконсервативні енхансери. Cell 172, випуск 3, P491-499.E15, 25 січня 2018 р. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. ДНК «темної матерії» впливає на розвиток мозку DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Питання темної матерії: розпізнавання тонких ракових захворювань крові за допомогою найтемнішої ДНК DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
