MM3122: провідний кандидат на створення нового противірусного препарату проти COVID-19

TMPRSS2 є важливою мішенню ліків для розробки противірусних препаратів проти COVID-19. MM3122 є провідним кандидатом, який показав багатообіцяючі результати in vitro та на тваринних моделях.  

Полювання йде на відкриття роману противірусні ліки наркотиків проти COVID-19, хвороби, яка спричинила хаос за останні 2 роки та вдарила по економіці кількох країн світу. Рецептор ACE2 і трансмембранні серинові протеази типу 2 (TMPRSS2) є відмінними мішенями для відкриття ліків, оскільки обидва вони сприяють проникненню вірусу в епітеліальні клітини легень.¹. Рецептор-зв'язуючий домен (RBD) ТОРС-коронавірус-2 віруси приєднуються до рецептора ACE2, а білок TMPRSS2 допомагає розщеплювати білок spike (S) вірусу, тим самим ініціюючи проникнення вірусу, а також допомагає втекти від імунної системи². Ця оглядова стаття буде зосереджена на ролі та експресії TMPRSS2 у людській популяції та чому він є привабливою терапевтичною мішенню для розвитку інгібіторів та розвитку MM3122.³, Роман наркотик який діє як інгібітор TMPRSS2. 

TMPRSS2 належить до сімейства серинових протеаз і відповідає за кілька патологічних і фізіологічних процесів, що відбуваються в організмі людини. TMPRSS2 розщеплює та активує шипковий білок SARS-CoV-2 під час злиття мембрани, тим самим посилюючи проникнення вірусу в клітини хазяїна. Дослідження пов’язують генетичні відмінності, гендерні відмінності та моделі експресії TMPRSS2 зі сприйнятливістю та тяжкістю COVID-19 захворювання. Було показано, що активність TMPRSS2 була вищою в італійському популяції, ніж у східноазіатських та європейських аналогах, що призвело до вищого ступеня смертності та тяжкості захворювання COVID-19 в Італії.⁴. Крім того, експресія TMPRSS2 збільшується з віком, що робить літніх людей більш вразливими до COVID-19⁵. Інше дослідження показало, що більш високий рівень тестостерону пов’язаний зі збільшенням експресії TMPRSS2¹, що робить чоловіче населення більш вразливим до COVID-19, ніж жінки літньої вікової групи. Більш висока експресія TMPRSS2 була причетна до розвитку раку передміхурової залози у чоловіків⁶. 

Розробка MM3122 базувалася на раціональній структурній основі наркотик дизайн. Це належить до класу сполук, відомих як кетобензотіазоли, які структурно відрізняються та виявляють покращену активність порівняно з існуючими відомими інгібіторами, такими як Camostat і Nafamostat. MM3122 мав IC₅₀ (напівмаксимальна інгібуюча концентрація) 340 пМ (пікомолярна) проти рекомбінантно експресованого білка TMPRSS2 та EC₅₀ 74 нМ при інгібуванні цитопатичних ефектів, індукованих вірусом SARS-CoV-2 в клітинах Calu-3³. На основі досліджень на мишах, MM3122 демонструє чудову метаболічну стабільність і безпеку і має період напіввиведення 8.6 год у плазмі та 7.5 год у легеневій тканині. Ці характеристики разом з його ефективністю in vitro роблять MM3122 підходящим кандидатом для подальшого використання в природних умовах оцінки, що призвело до створення багатообіцяючого препарату для лікування COVID-19. 

***

Список використаної літератури:   

1. Сейєд Алінагі С, Мехртак М, Мохсені Пур, М та інші 2021. Генетична схильність до COVID-19: систематичний огляд поточних даних. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Шан Дж, Ван Ю, Луо С та інші 2020. Механізми проникнення в клітини SARS-CoV-2. Праці Національної академії наук травень 2020 р., 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Махоні М. та ін 2021. Новий клас інгібіторів TMPRSS2 потужно блокує проникнення вірусів SARS-CoV-2 і MERS-CoV і захищає епітеліальні клітини легенів людини. ПНАС 26 жовтня 2021 р. 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Чоудхарі С., Шрінівасулу К., Мітра П., Місра С., Шарма П. 2021. Роль генетичних варіантів і експресії генів у сприйнятливості та тяжкості COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Пен Дж, Сунь Дж, Чжао Дж та ін., 2021. Вікові та статеві відмінності в експресії ACE2 і TMPRSS2 в епітеліальних клітинах ротової порожнини. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. «Огляд експресії, патологічних ролей та інгібування TMPRSS2, серинової протеази, відповідальної за активацію шипового білка SARS-CoV-2», Scientifica, том . 2021 р., ідентифікатор статті 2706789, 9 сторінок, 2021 р. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***