РЕКЛАМА

Чи можуть «Молнупіравір» від Merck і «Паксловід» від Pfizer, два нових противірусних препарату проти COVID-19, пришвидшити кінець пандемії?

Молнупіравір, перший у світі пероральний препарат (схвалений MHRA, Великобританія) проти COVID-19 разом із майбутніми препаратами, такими як Paxlovid, і постійна вакцинація викликали надію на те, що пандемія COVID-19 може незабаром закінчитися, і життя повернеться до нормального життя. Мольнупіравір (Лагевріо) — це препарат широкого спектру дії, ефективний проти безлічі коронавірусів, включаючи ЛОС (варіанти, що викликають занепокоєння), завдяки своєму механізму дії. Основні переваги цих пероральних препаратів полягають у тому, що вони знижують вартість інтенсивної терапії госпіталізації (оскільки їх можна приймати перорально в негоспіталізованих умовах), тим самим зменшуючи навантаження на систему охорони здоров’я та ресурси, зупиняючи клінічне прогресування захворювання до тяжкості, якщо приймаються вчасно (протягом п’яти днів від початку захворювання) і запобігають смертельні випадки, а також ефективні проти широкого спектру коронавірусів, включаючи ЛОС. 

Пандемія COVID-19 забрала понад 5 мільйонів життів з березня 2020 року, причому понад 252 мільйони випадків захворіли в усьому світі та зазнала безпрецедентного фінансового та економічного тягаря.  

Запровадження екстреного дозволу на вакцини в поєднанні з масовою вакцинацією значно знизило смертність приблизно до 10% від того, що спостерігалося під час довакцинації. Однак, як видно з даних, наведених у Таблиці I, пандемія, здається, не наближається до кінця.  

Таблиця I. Поточний стан смертності порівняно з кількістю нових випадків COVID-19 у порівнянні з вакцинованим населенням 

 Кількість смертей за день (середнє за 7 днів)
  
Кількість нових випадків за день (в середньому за 7 днів) 
 
Відсоток людей, які отримали хоча б одну дозу вакцини Відсоток людей, які отримали дві дози вакцини. 
 
UK  200 42,000 74.8 68.3 
USA 1100 75,000 67.9 58.6 
Болгарія 171 3,700 22.9 
World  7500 500,000 51.6  40.5  
(Джерело: Світовий світомір; інформація орієнтовна станом на 11 листопада 2021 року). 

Насправді, зараз кілька країн, здається, переживають третю хвилю. Випадки COVID-19 у Європі почали досягати рекордного рівня, що робить регіон епіцентром пандемії. За останні кілька тижнів у Європі та Центральній Азії кількість випадків COVID-6 зросла на 12% і 19% відповідно. За останній місяць регіон зіткнувся з більш ніж 55% збільшенням нових випадків COVID-19, що становить 59% усіх випадків у світі та 48% зареєстрованих смертей.1 Ситуація в країнах Центральної та Східної Європи, таких як Румунія, Болгарія, Україна тощо, ще ускладнюється через низький рівень охоплення вакцинацією порівняно із Західною Європою.  

Ситуація в США далека від задовільної. У Китаї є повідомлення про те, що Пекін обгороджений як запобіжний захід проти спалахів у кількох провінціях країни. Незважаючи на досягнутий рівень вакцинації, якщо ці поточні тенденції є будь-якими ознаками, здається, немає жодної гарантії, що решта регіонів світу не побачить ситуації, подібної до тієї, яку ми спостерігаємо в Європі та Центральній Азії зараз, в найближчому осяжному майбутньому. 

З огляду на це, нещодавні оголошення про обнадійливі результати клінічних випробувань двох нових противірусних таблеток (Merck's Molnupiravir і Pfizer's Paxlovid) проти COVID-19 і подальше швидке схвалення Molnupiravir у Великобританії набувають значення як нової перорально доступної другої лінії. захисту (після вакцинації) нещодавно діагностованих випадків від прогресування симптомів захворювання, що запобігає потребам госпіталізації або навіть смерті.  

Сучасні підходи до боротьби з пандемією  

Коронавіруси демонструють надзвичайно високі показники помилок під час реплікації (через відсутність коректуючої нуклеазної активності їхніх полімераз), які залишаються некоригованими та накопичуються, щоб діяти як джерело варіацій. Чим більше передача, тим більше помилок реплікації і більше накопичуваних мутацій в геномі, що призводить до еволюції нових варіантів. Отже, соціальні обмеження для обмеження передачі є важливими для запобігання нових випадків, а також для запобігання розвитку нових варіантів. На сьогоднішній день вакцинація показала великі перспективи для запобігання симптомам захворювання та його прогресування до тяжкості, що вимагає госпіталізації. У країнах з високим рівнем вакцинації, наприклад, у Великобританії, рівень смертності знижується приблизно до 10% від того, що спостерігалося під час попередніх хвиль. Проте велика кількість людей потребує госпіталізації.  

Для легких і важких випадків були випробувані різні підходи. Помірно важкі випадки потребують підтримки киснем, тоді як важкі випадки потребують інтубації з інтенсивним лікуванням. Виявлено, що дексаметазон є найбільш рентабельним у важких випадках госпіталізації. Противірусний засіб ремдезивір здається ефективним, але дорогим, і, отже, навряд чи буде економічно ефективним лікуванням COVID-19.2.  

Таблиця ІІ. Класифікація ліків від COVID-19 за механізмом дії

Групи наркотиків3 ефективний проти
ТОРС-коронавірус-2 
механізм дії  
Наркотики/кандидати  
1. Засоби, які спрямовані на білки
або РНК вірусу   
1.1 Пригнічення проникнення вірусу в клітину людини 
Реконвалесцентна плазма, Моноклональні антитіла,
Нанотіла, міні-білки, людський розчинний ACE-2, камостат, дутастерид, проксалутамід, бромгексин, тоферин 
 1.2 Інгібування вірусних протеаз лопінавір/ритонавір,  PF-07321332, 
PF-07304814, GC376 
 1.3 Інгібування вірусної РНК  Ремдезивір, Фавіпіравір, Мольнупіравір,
AT-527, Мерімеподіб, PTC299 
2.Агенти, що впливають на білки або біологічні
процесів у хості, що
підтримувати вірус 
2.1 Інгібування білків хазяїна, що підтримують вірусПлітидепсин, Флувоксамін, Івермектин 
 2.2 Підтримка природного імунітету господаря  Інтерферони  

Противірусні препарати для COVID-19 поділяються на три групи (див. пункт № 1 у таблиці II вище). Перша група складається з таких препаратів, як уміфеновір (на даний момент використовується для лікування грипу в Росії та Китаї), які пригнічують проникнення вірусу в клітини людини, тоді як друга група включає інгібітори вірусної РНК, такі як Ремдезивір, Фавіпіравір і Молнупіравір, які діють як конкурентний аналог нуклеозиду. спричиняють множинні несмислові мутації (мутагенез РНК), тим самим перешкоджаючи реплікації вірусу. Третя група — це інгібітори вірусної протеази, такі як лопінавір/ритонавір, PF-07321332 і PF-07304814, які блокують фермент вірусну протеазу, тим самим перешкоджаючи вірусам створювати нові віруси, знижуючи таким чином вірусне навантаження.  

Незважаючи на кілька попередніх епізодів епідемій грипу та два нещодавні спалахи коронавірусу (спалах 2003 року в Китаї, пов’язаний із спалахом SARS-CoV та спалахом MERS у 2012 році), лише один противірусний препарат (Ремдезивір) побачив світ і міг бути певним. допомогти в умовах нинішньої пандемії, хоча спочатку вона була розроблена для лікування гепатиту С та Еболи. Ремдесивір ​​був корисним у лікуванні пацієнтів з COVID-19 із важкими симптомами в лікарняних умовах, але він дуже дорогий, а отже, не є доступним економічно ефективним лікуванням. 

Потрібна година — ліки, які можуть зупинити клінічне прогресування нових випадків COVID-19 від відсутності симптомів до легкого до середнього або тяжкого, таким чином мінімізуючи потребу в госпіталізації та запобігаючи смертельні випадки, пов’язані з COVID.  

Молнупіравір і PF-07321332, два противірусні препарати, є перспективними для зупинки клінічного прогресування безсимптомних або легких випадків  

Коронавіруси використовують РНК-залежну РНК-полімеразу (RdRp) для реплікації та транскрипції свого геному РНК, що робить RdRp важливою мішенню для противірусних препаратів проти коронавірусів.4.  

Молнупіравір, інгібітор вірусної РНК-полімерази, конкурентний аналог нуклеозиду у вірусній РНК-залежній РНК-полімеразі, що викликає численні несенс-мутації, індукує мутагенез РНК. Він збільшує частоту мутацій вірусної РНК і порушує реплікацію SARS-CoV-2. Він пригнічує реплікацію вірусу за механізмом, відомим як «летальний мутагенез». Молнупіравір порушує точність реплікації геному SARS-CoV-2 і запобігає поширенню вірусу, сприяючи накопиченню помилок у процесі, який називають «катастрофою помилок». 4,5.  

Молнупіравір, розроблений Ridgeback therapeutics і MSD (Merck) як торгова назва Lagevrio, є проліками ß-D-N4-гідроксицитидину, і було показано, що він зменшує реплікацію вірусу в 100,000 XNUMX разів у мишей, які мають тканину легенів людини.6. У разі тхорів молнупіравір не тільки зменшив симптоми, але й привів до нульової передачі вірусу протягом 24 годин.6. У рандомізованому, подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні «Перший у людини», призначеному для оцінки безпеки, переносимості та фармакокінетики препарату після перорального прийому здоровим добровольцям, молнупіравір добре переносився без значних побічних явищ. із 130 предметів7,8. У фазі 2/3 клінічних випробувань Lagevrio було визнано ефективним у зниженні ризику госпіталізації або смерті для негоспіталізованих дорослих груп ризику з легкою та середньою тяжкістю COVID-19 на 50%9. Таким чином, Lagevrio є першим у світі затвердженим противірусним препаратом, який можна приймати перорально, а не внутрішньовенно. Це важливо, оскільки його можна вводити в позалікарняних умовах, поки COVID-19 не переходить у важку стадію. Його слід прийняти якомога швидше після позитивного тесту на COVID-19 і протягом п’яти днів після появи симптомів. Однак його не можна розглядати як заміну вакцинації, тому вакцинацію слід продовжувати. 

Paxlovid (PF-07321332), з іншого боку, діє шляхом інгібування вірусної протеази SARS-CoV-2-3CL протеази, ферменту, який коронавірус потребує для реплікації. Його застосовують окремо або в комбінації з низькою дозою ритонавіру.  

Ритонавір є інгібітором протеази ВІЛ, зазвичай призначається разом з іншими інгібіторами протеази як частина високоактивної антиретровірусної терапії ВІЛ, оскільки він пригнічує печінковий метаболізм партнерського препарату.  

На основі проміжного аналізу фази 2/3 EPIC-HR (оцінка інгібування протеази для COVID-19 у пацієнтів високого ризику)10 Рандомізоване подвійне сліпе дослідження негоспіталізованих дорослих пацієнтів з COVID-19, які мають високий ризик прогресування тяжкого захворювання, Paxlovid показало зниження ризику госпіталізації або смерті, пов’язаної з COVID-89, на 19% порівняно з плацебо у пацієнтів лікування протягом трьох днів після появи симптомів. Побічні явища, пов’язані з прийомом Паксловіду, були порівнянними з таковими при прийомі плацебо та були дуже слабкими за інтенсивністю. 

Ще однією перевагою Paxlovid є те, що він продемонстрував потужну противірусну активність in vitro проти циркулюючих варіантів занепокоєння (ЛОС), а також інших відомих коронавірусів. Таким чином, Paxlovid може використовуватися як терапевтичний засіб для багатьох типів коронавірусних інфекцій.  

Незабаром ми побачимо схвалення Paxlovid, а також терапевтичного засобу для боротьби з COVID-19. 

У той час як молнупіравір є аналогом нуклеозиду, який перешкоджає реплікації вірусної РНК, Paxlovid є інгібітором 3CL протеази, ферменту, необхідного для реплікації коронавірусу. 

Основні питання, які піднімаються для цих пероральних противірусних препаратів, будуть стосуватися їх ефективності, безпеки, чи будуть вони працювати проти існуючих і майбутніх варіантів, розвитку стійкості до цих препаратів та їх доступності для бідних країн.11. Хоча і Молнупіравір, і Паксловід добре відповідають на перші три запитання, важливо проаналізувати людей, які не реагують на будь-який із препаратів, щоб виключити стійкість до вірусів, а також контролювати людей зі слабкою імунною системою та яким вони вводяться. препарати для лікування COVID-19. Окрім резистентності до вірусів, доступність цих препаратів для країн третього світу становитиме основну загрозу для зменшення пандемії, оскільки ці країни можуть не дозволити собі те ж саме, наприклад, лікування Молнупіравіром коштує 700 доларів США на пацієнта, а Паксловід залишається на бути поміченим, але може бути в тому ж парку м’ячів. Іншою проблемою може бути те, що багатші та заможні країни можуть почати накопичувати дози для власного населення, що ускладнить доступ для всіх. Навіть якщо зробити ліки (молнупіравір) доступними для бідних країн, вони можуть не мати діагностичних можливостей для лікування пацієнтів із молнупіравіром на ранньому етапі їх хвороби, коли лікування може бути найбільш ефективним.12

Тим не менш, ці два нові противірусні препарати, здається, мають величезний потенціал у лікуванні COVID-19 і можуть допомогти прискорити кінець пандемії незабаром, залишивши COVID-19 ендемічним захворюванням з незначними наслідками. 

***

Список використаної літератури:  

  1. ВООЗ Європа 2021. Заява – оновлення щодо COVID-19: Європа та Центральна Азія знову в епіцентрі пандемії. Опубліковано 4 листопада 2021 року. Доступно в Інтернеті тут  
  1. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE та ін. Лікування респіраторного COVID-19 середнього та важкого ступеня: аналіз вартості та користі. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 
  1. Шімшек-Явуз С, Комсуоглу Челікюрт Ф.І. Противірусне лікування COVID-19: оновлення. Turk J Med Sci. 2021 15 серпня. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  
  1. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Механізм мутагенезу SARS-CoV-2, спричиненого молнупіравіром. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Опубліковано: 11 серпня 2021 р. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 
  1. Мелоун Б., Кемпбелл Е. А. Молнупіравір: кодування катастрофи. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Опубліковано: 13 вересня 2021 р. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 
  1. Соні Р. 2021. Молнупіравір: пероральна таблетка, що змінює гру для лікування COVID-19. Науковий європейський. Опубліковано 5 травня 2021 р. Доступно в Інтернеті за адресою http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  
  1. Painter W., Holman W. та інші 2021. Безпека людини, переносимість і фармакокінетика молнупіравіру, нового перорального противірусного засобу широкого спектру дії, що діє проти SARS-CoV-2. Протимікробні засоби та хіміотерапія. Опубліковано онлайн 19 квітня 2021 р. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  
  1. ClinicalTrial.gov 2021. Рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, перше у людини дослідження, призначене для оцінки безпеки, переносимості та фармакокінетики EIDD-2801 після перорального введення здоровим добровольцям. Спонсор: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Ідентифікатор: NCT04392219. Доступний онлайн за адресою https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Доступ 20 квітня 2021 року. 
  1. Уряд Великобританії 2021. Прес-реліз – Перший пероральний противірусний препарат для COVID-19, Lagevrio (молнупіравір), затверджений MHRA. Опубліковано 4 листопада 2021 р. Доступно в Інтернеті за адресою https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   
  1. Pfizer 2021. Новини – новий кандидат Pfizer для перорального противірусного лікування COVID-19 знизив ризик госпіталізації або смерті на 89% у проміжному аналізі фази 2/3 дослідження EPIC-HR. Опубліковано 05 листопада 2021 р. Доступно в Інтернеті тут 
  1. Ледфорд Х., 2021. Противірусні таблетки від COVID: що ще хочуть знати вчені. Пояснювач новин природи. Опубліковано 10 листопада 2021 р. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 
  1. Willyard C., 2021. Як противірусні таблетки молнупіравір вийшли вперед у полюванні на ліки COVID. Новини природи. Опубліковано 08 жовтня 2021 р. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

*** 

Підпишіться на нашу розсилку

Щоб бути в курсі всіх останніх новин, пропозицій та спеціальних оголошень.

Найпопулярніші статті

Стоунхендж: Сарсени походять із Вест-Вудса, Вілтшир

Походження сарсенів, більших каменів, які утворюють...

Енергоефективна ізоляція будівлі, натхненна білим ведмедем

Вчені розробили натхненний природою вуглецевий аерогелевий термічний...

Галапагоські острови: що підтримує їх багату екосистему?

Розташований приблизно в 600 милях на захід від узбережжя Еквадору...
- Реклама -
94,678ВентиляториЛюблю
47,718послідовникислідувати
1,772послідовникислідувати
30ПередплатникиПідписуватися