Дослідники успішно вилікували спадкову втрату слуху у мишей за допомогою невеликої молекули препарату, що породжує надії на нові лікування для приглухуватості
Втрата слуху або глухота спричинений генетичною спадковістю у понад 50 відсотків людей. Це найпоширеніший вроджений дефект, який може виникнути у ненароджених дітей. За це відповідають спадкові генетичні умови вроджений втрата слуху та сприяє більш ніж 50% випадків глухоти у новонароджених та немовлят. Така втрата слуху впливає на членів сім’ї, оскільки людина може успадкувати мутацію ген або гени, або небажаний ген, що спричиняє цю втрату. Спадкова втрата слуху, наявна при народженні, також супроводжує інші здоров'я такі проблеми, як проблеми із зором та рівновагою принаймні в 30% випадків. Навіть якщо нащадок не має порушення слуху, він чи вона може успадкувати мутацію гена. Це означає, що людина є носієм. Носій небажаної генної мутації може передати її майбутнім нащадкам, які потім можуть втратити слух. Ця глухота в основному невиліковна.
У дослідженні, опублікованому в ОсередокВчені з Університету Айови та Національного інституту глухоти та інших комунікаційних розладів вперше виявили низькомолекулярний препарат, який може зберегти слух у мишей, які страждають від спадкової прогресуючої глухоти. Дослідникам вдалося частково відновити слух на незначних звукових частотах, а також зберегти кілька «сенсорних волоскових клітин» у внутрішньому вусі. Це дослідження не тільки пролило світло на точний молекулярний механізм, який підкреслює цей конкретний тип генетичної глухоти (званий DFNA27), але й пропонує потенційне медикаментозне лікування для неї.
Дослідження почалося, коли дослідники спробували проаналізувати генетичні основи цієї спадкової форми глухоти десять років тому. Вони досліджували генетичну інформацію членів родини (згадується як LMG2). Глухота була домінантною в цій родині, тобто вони несли домінантний ген глухоти, і будь-якому нащадку потрібно було лише успадкувати одну копію дефектного гена від матері чи батька, щоб мати цей тип глухоти. У своєму дослідженні, яке охопило майже десятиліття, дослідники локалізували мутацію, яка спричинила глухоту, на «регіон», який називається DFNA27. Ця область включала близько десятка генів, зміна яких могла призвести до втрати слуху, тому точне розташування мутації досі не було вказано. Пізніші дослідження допомогли вказати на мишей Restgene (RE1 Silencing Transscription Factor), і дослідники виявили, що ген спокою мишей регулюється незвичайним процесом у сенсорних клітинах вуха, і це надзвичайно важливо для функції слуху ссавців. Потім дослідники почали досліджувати область DFNA27, оскільки було помічено, що людський ген Rest розташований лише в цій області. Після того, як місце розташування та функції Restgene були краще зрозумілі, було проведено подальший аналіз, щоб побачити, що може модулювати цей ген і допомогти покращити глухоту.
Потім рестгеном маніпулювали, щоб створити модель глухоти, на якій можна було б проводити експерименти. Було видно, що сенсорні волоскові клітини були знищені у внутрішньому вусі мишей, що робило їх глухими. Подібні мутації були виявлені і в сімействі LMG2. Коли маніпуляція була зворотна, білок REST вимикався, і багато генів були включені, що призвело до відродження сенсорних волоскових клітин і допомогло мишам краще слухати. Отже, ключовим є білок REST, кодований геном Rest. Цей білок зазвичай пригнічує гени за допомогою методу, який називається «деацетилювання гістонів». Дослідники використовували невелику молекулу препарату, яка могла «діяти як перемикач» і могла блокувати цей процес деацетилювання гістонів і таким чином вимкнути білок REST. Після цього вимкнення гена Rest дозволило створити нові волоскові клітини, що в кінцевому підсумку частково відновило слух у мишей.
Це важливе та актуальне дослідження для аналізу внутрішніх механізмів, які визначають спадковий тип глухоти. Незважаючи на те, що це дослідження проводилося на мишах, стратегії, описані тут, можуть бути використані для людина тестування. Це чудова відправна точка для проведення додаткових досліджень на основі малих молекул наркотиків можна продемонструвати ефективність у лікуванні глухоти DFNA27. Це дослідження також потенційно можна поширити на інші типи прогресуючої втрати слуху, викликаної спадковістю гени. Генетичні висновки надають більше інформації для відкриття нових шляхів розробки потенційних методів лікування втрати слуху у людей. Крім того, більше малих молекул можна використовувати в майбутньому для лікування спадкової глухоти.
***
Джерела
Nakano Y et al 2018. Дефекти в альтернативному регулюванні REST, що залежить від сплайсингу, викликає глухоту. Осередок.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.06.004
***
