MM3122: провідний кандидат на створення нового противірусного препарату проти COVID-19

TMPRSS2 є важливою мішенню ліків для розробки противірусних препаратів проти COVID-19. MM3122 є провідним кандидатом, який показав багатообіцяючі результати in vitro та на тваринних моделях.  

Полювання йде на відкриття роману противірусні ліки наркотиків against COVID-19, a disease that has created havoc in the past 2 years and has brought down the economies of several countries in the world. ACE2 receptor and type 2 transmembrane serine proteases (TMPRSS2) both represent excellent targets for drug discovery as they both facilitate virus entry into lung epithelial cells¹. Рецептор-зв'язуючий домен (RBD) ТОРС-коронавірус-2 віруси приєднуються до рецептора ACE2, а білок TMPRSS2 допомагає розщеплювати білок spike (S) вірусу, тим самим ініціюючи проникнення вірусу, а також допомагає втекти від імунної системи². Ця оглядова стаття буде зосереджена на ролі та експресії TMPRSS2 у людській популяції та чому він є привабливою терапевтичною мішенню для розвитку інгібіторів та розвитку MM3122.³, Роман наркотик that acts as a TMPRSS2 inhibitor. 

TMPRSS2 належить до сімейства серинових протеаз і відповідає за кілька патологічних і фізіологічних процесів, що відбуваються в організмі людини. TMPRSS2 розщеплює та активує шипковий білок SARS-CoV-2 під час злиття мембрани, тим самим посилюючи проникнення вірусу в клітини хазяїна. Дослідження пов’язують генетичні відмінності, гендерні відмінності та моделі експресії TMPRSS2 зі сприйнятливістю та тяжкістю COVID-19 захворювання. Було показано, що активність TMPRSS2 була вищою в італійському популяції, ніж у східноазіатських та європейських аналогах, що призвело до вищого ступеня смертності та тяжкості захворювання COVID-19 в Італії.⁴. Крім того, експресія TMPRSS2 збільшується з віком, що робить літніх людей більш вразливими до COVID-19⁵. Інше дослідження показало, що більш високий рівень тестостерону пов’язаний зі збільшенням експресії TMPRSS2¹, що робить чоловіче населення більш вразливим до COVID-19, ніж жінки літньої вікової групи. Більш висока експресія TMPRSS2 була причетна до розвитку раку передміхурової залози у чоловіків⁶. 

The development of MM3122 was based on rational structural based наркотик design. This belongs to the class of compounds known as ketobenzothiazoles, which are structurally distinct and show improved activity over the existing known inhibitors such as Camostat and Nafamostat. MM3122 had an IC₅₀ (напівмаксимальна інгібуюча концентрація) 340 пМ (пікомолярна) проти рекомбінантно експресованого білка TMPRSS2 та EC₅₀ 74 нМ при інгібуванні цитопатичних ефектів, індукованих вірусом SARS-CoV-2 в клітинах Calu-3³. На основі досліджень на мишах, MM3122 демонструє чудову метаболічну стабільність і безпеку і має період напіввиведення 8.6 год у плазмі та 7.5 год у легеневій тканині. Ці характеристики разом з його ефективністю in vitro роблять MM3122 підходящим кандидатом для подальшого використання в природних умовах оцінки, що призвело до створення багатообіцяючого препарату для лікування COVID-19. 

***

Список використаної літератури:   

1. Сейєд Алінагі С, Мехртак М, Мохсені Пур, М та інші 2021. Генетична схильність до COVID-19: систематичний огляд поточних даних. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Шан Дж, Ван Ю, Луо С та інші 2020. Механізми проникнення в клітини SARS-CoV-2. Праці Національної академії наук травень 2020 р., 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Махоні М. та ін 2021. Новий клас інгібіторів TMPRSS2 потужно блокує проникнення вірусів SARS-CoV-2 і MERS-CoV і захищає епітеліальні клітини легенів людини. ПНАС 26 жовтня 2021 р. 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Чоудхарі С., Шрінівасулу К., Мітра П., Місра С., Шарма П. 2021. Роль генетичних варіантів і експресії генів у сприйнятливості та тяжкості COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Пен Дж, Сунь Дж, Чжао Дж та ін., 2021. Вікові та статеві відмінності в експресії ACE2 і TMPRSS2 в епітеліальних клітинах ротової порожнини. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. «Огляд експресії, патологічних ролей та інгібування TMPRSS2, серинової протеази, відповідальної за активацію шипового білка SARS-CoV-2», Scientifica, том . 2021 р., ідентифікатор статті 2706789, 9 сторінок, 2021 р. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***