Декілька досліджень показують, що активація інфламмасоми NLRP3 є причиною гострого респіраторного дистрес-синдрому та/або гострого ураження легенів (ARDS/ALI), що спостерігається у важкохворих пацієнтів із COVID-19, що часто призводить до смерті через поліорганну недостатність. Це свідчить про те, що NLRP3 може відігравати дуже важливу роль у клінічному перебігу. Отже, існує нагальна потреба перевірити цю гіпотезу для вивчення NLRP3 як можливої мішені ліків для боротьби з COVID-19.
Хвороба COVID-19 спричинила хаос у всьому світі, вплинувши на мільйони життів і зруйнувавши всю світову економіку. Дослідники в кількох країнах працюють всупереч часу, щоб знайти ліки для боротьби з COVID-19, щоб люди могли швидко виліковуватися та повертатися до нормального життя. Основні стратегії, які зараз використовуються, включають розробку нових і перепрофілювання існуючих ліків1,2 які базуються на мішенях препаратів, визначених шляхом вивчення взаємодії вірусу з хазяїном, націлювання на вірусні білки для зупинки розмноження вірусу та розробки вакцини. Більш детальне розуміння патології захворювання COVID-19 шляхом розуміння механізму його дії може призвести до ідентифікації нових лікарських цілей, які можна використовувати для розробки нових і перепрофілювання існуючих наркотиків проти цих цілей.
У той час як у більшості (~80%) хворих на COVID-19 розвивається легка лихоманка, кашель, біль у м’язах і вони одужують протягом 14-38 днів, більшість сильно у хворих пацієнтів і тих, хто не одужує, розвивається гострий респіраторний дистрес-синдром та/або гостре ураження легень (ARDS/ALI), що призводить до поліорганної недостатності та смерті3. Цитокіновий шторм причетний до розвитку ARDS/ALI4. Цей цитокіновий шторм, можливо, спричинений активацією інфламмасоми NLRP3 (мультимерного білкового комплексу, який ініціює запальні реакції після активації різними подразниками5) білками SARS-CoV-26-9 що вказує на те, що NLRP3 є основним патофізіологічним компонентом у розвитку ARDS/ALI10-14, що призводить до дихальної недостатності у пацієнтів.
NLRP3 відіграє важливу роль у вродженій імунній системі. У нормальному фізіологічному стані NLRP3 існує в неактивному стані, зв’язаний специфічними білками в цитоплазмі. Після активації подразниками він запускає запальні реакції, які зрештою спричиняють загибель інфікованих клітин, які виводяться з системи, і NLRP3 повертається до свого неактивного стану. Інфламмасома NLRP3 також сприяє активації тромбоцитів, агрегації та утворенню тромбів in vitro15. Однак у таких патофізіологічних станах, як інфекція COVID-19, відбувається нерегульована активація NLRP3, що викликає цитокіновий шторм. Вивільнення прозапальних цитокінів викликає інфільтрацію альвеол у легенях, що призводить до блискавичного запалення легенів і подальшої дихальної недостатності, але також може спричинити тромбоз через розрив бляшок у судинах через запалення. Запалення серцевого м’яза було у значної частини пацієнтів, госпіталізованих із COVID-1916.
Крім того, показано, що інфламмасома NLRP3 при специфічній стимуляції бере участь у патогенезі чоловічого безпліддя через індукцію запальних цитокінів у клітинах Сертолі17.
Таким чином, з огляду на вищезазначені ролі, інфламмасома NLRP3, очевидно, відіграє дуже важливу роль у клінічному перебігу тяжкохворих пацієнтів із COVID-19. Отже, існує нагальна потреба перевірити цю гіпотезу для вивчення інфламмасоми NLRP3 як лікарської мішені для боротьби з COVID-19. Цю гіпотезу перевіряють грецькі вчені, які запланували рандомізоване клінічне дослідження під назвою GRECCO-19 для вивчення інгібуючої дії колхіцину на запалення NLRP3.18.
Крім того, дослідження ролі інфламмасоми NLRP3 також дадуть додаткові відомості про патологію та прогресування захворювання COVID-19. Це допоможе клініцистам краще вести пацієнтів, особливо пацієнтів із супутніми захворюваннями, такими як серцево-судинні захворювання, та літніх пацієнтів. У літніх пацієнтів пов’язані з віком дефекти Т- і В-клітин викликають підвищену експресію цитокінів, що призводить до більш тривалих прозапальних реакцій, що потенційно призводить до поганого клінічного результату.16.
***
Список використаної літератури:
1. Соні Р., 2020. Новий підхід до «перепрофілювання» існуючих ліків від COVID-19. Науковий європейський. Опубліковано 07 травня 2020 р. Доступно онлайн за адресою https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Доступ 08 травня 2020 року.
2. Соні Р., 2020. Вакцини проти COVID-19: гонка з часом. Науковий європейський. Опубліковано 14 квітня 2020 р. Доступно онлайн за адресою https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Доступ 07 травня 2020 року.
3. Лаймінг Л., Сяофен Л. та ін., 2020 р. Оновлення епідеміологічних характеристик нової коронавірусної пневмонії (COVID-19). Китайський журнал епідеміології, 2020,41, XNUMX: Попередня публікація онлайн. DOI:
4. Чоустерман Б.Г., Свірський Ф.К., Вебер Г.Ф. 2017. Патогенез цитокінового шторму та сепсису. Семінари з імунопатології. 2017 Липень;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M та ін., 2019. Останні досягнення в механізмах активації запалення NLRP3 та його інгібіторів. Клітинна смерть і захворювання 10, номер статті: 128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Нієто-Торрес Дж.Л., Вердіа-Багуена К., Хіменес-Гварденьо Дж.М. та ін. 2015. Коронавірусний білок Е при тяжкому гострому респіраторному синдромі транспортує іони кальцію та активує інфламмасому NLRP3. Вірусологія, 485 (2015), стор. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR та інші 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b запускає шляхи внутрішньоклітинного стресу та активує запалення NLRP3. Відкриття клітинної смерті, 5 (1) (2019) стор. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS та ін., 2019. Коронавірусний білок ORF3a при тяжкому гострому респіраторному синдромі активує інфламмасому NLRP3, сприяючи TRAF3-залежному повсюдному розповсюдженню ASC. FASEB J, 33 (8) (2019), стор. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M. та ін., 2019. Коронавірус важкого гострого респіраторного синдрому, віропорин 3a активує запалення NLRP3. Frontier Microbiology, 10 (січ) (2019), стор. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA та ін. 2014. Вирішальна роль інфламмасоми NLRP3 під час гострого пошкодження легень. J Immunol, 192 (12) (2014), стор. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W та ін., 2018. Регуляція інфламмасоми NLRP3 і піроптозу макрофагів за допомогою сигнального шляху p38 MAPK у мишачій моделі гострого ураження легень. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), стор. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR та інші 2014. Інфламмасома NLRP3 необхідна для розвитку гіпоксемії при гострому пошкодженні легенів, викликаному LPS/механічної вентиляцією. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), стор. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS та ін., 2012. Цитокіни, регульовані інфламмасомою, є критичними медіаторами гострого ураження легень. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), стор. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Болгарська академія наук 2020. Новини – Нові клінічні докази підтверджують гіпотезу вчених BAS щодо ролі інфламмасоми NLRP3 у патогенезі ускладнень при COVID-19. Опубліковано 29 квітня 2020 р. Доступно онлайн за адресою http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Доступ 06 травня 2020 року.
15. Qiao J, Wu X та ін. 2018. NLRP3 регулює інтегрин тромбоцитів ΑIIbβ3 зовнішню сигналізацію, гемостаз і артеріальний тромбоз. Haematologica, вересень 2018 р. 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T та ін. 2020. Клінічний перебіг і фактори ризику смертності дорослих стаціонарних пацієнтів із COVID-19 в Ухані, Китай: ретроспективне когортне дослідження. Lancet (березень 2020). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Хайрабедян С, Тодорова К, Джабін А та ін. 2016. Клітини Сертолі мають функціональну інфламасому NALP3, яка може модулювати аутофагію та продукцію цитокінів. Nature Scientific Reports том 6, номер статті: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. Грецьке дослідження впливу колхіцину на профілактику ускладнень COVID-19 (дослідження GRECCO-19): обґрунтування та дизайн дослідження. Ідентифікатор ClinicalTrials.gov: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (у пресі). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
