Новий підхід до «перепрофілювання» існуючих ліків для COVID-19

Поєднання біологічного та обчислювального підходу для вивчення білок-білкових взаємодій (ББВ) між вірусом та білками хазяїна з метою ідентифікації та перепрофілювання препаратів для ефективного лікування COVID-19 та, можливо, інших інфекцій.

Звичайні стратегії боротьби з вірусними інфекціями включають розробку противірусних препаратів та вакцин. У нинішній безпрецедентній кризі, з якою світ стикається через COVID-19, спричинений вірусом SARS-CoV-2 , результати обох вищезазначених підходів здаються досить віддаленими, щоб дати будь-які обнадійливі результати.

Команда міжнародних дослідників нещодавно (1) застосувала новий підхід (заснований на тому, як віруси взаємодіють з хазяїнами) для «перепрофілювання» існуючих препаратів, ідентифікуючи нові препарати, що розробляються, які могли б допомогти ефективно боротися з інфекцією COVID-19. Щоб зрозуміти, як SARS-CoV-2 взаємодіє з людьми, дослідники використали комбінацію біологічних та обчислювальних методів для створення «карти» людських білків, з якими взаємодіють вірусні білки та які вони використовують для спричинення інфекції у людей. Дослідникам вдалося ідентифікувати понад 300 людських білків, які взаємодіють з 26 вірусними білками, використаними в дослідженні (2). Наступним кроком було визначити, які з існуючих препаратів, а також тих, що розробляються, можна « перепрофілювати » для лікування інфекції COVID-19, впливаючи на ці людські білки.

Дослідження призвело до ідентифікації двох класів препаратів, які могли б ефективно лікувати та зменшувати хворобу COVID-19: інгібітори трансляції білка, включаючи зотатифін і тернатин-4/плітидепсин, і препарати, які відповідають за модуляцію білка рецепторів Sigma1 і Sigma 2 всередині клітина, що включає прогестерон, PB28, PD-144418, гідроксихлорохін, антипсихотичні препарати галоперидол і клоперазин, сірамезин, антидепресант і препарат проти тривоги, а також антигістамінні препарати клемастин і клоперастин.

З інгібіторів трансляції білків найсильніший противірусний ефект in vitro проти COVID-19 спостерігався у зотатифіну, який зараз проходить клінічні випробування для лікування раку, і тернатину-4/плітидепсину, який був схвалений FDA для лікування множинної мієломи.

Серед препаратів, які модулюють рецептори Sigma1 і Sigma2, антипсихотичний галоперидол, який використовується для лікування шизофренії, проявляє противірусну активність проти SARS-CoV-2. Два потужних антигістамінних препарати, клемастин і клоперастин, також виявляли противірусну активність, як і PB28. Противірусний ефект, показаний PB28, був приблизно в 20 разів більшим, ніж гідроксихлорохін. Гідроксихлорохін, з іншого боку, показав, що, окрім націлювання на рецептори Sigma1 і -2, він також зв’язується з білком, відомим як hERG, відомим тим, що регулює електричну активність серця. Ці результати можуть допомогти пояснити можливі ризики, пов’язані з використанням гідроксихлорохіну та його похідних як потенційної терапії COVID-19.

Незважаючи на те, що вищезгадані дослідження in vitro дали багатообіцяючі результати, «доказ пудингу» буде залежати від того, як ці потенційні молекули ліків будуть працювати в клінічних випробуваннях і незабаром приведуть до схваленого лікування COVID-19. Унікальність дослідження полягає в тому, що воно розширює наші знання про наше основне розуміння того, як вірус взаємодіє з хазяїном, що призводить до ідентифікації людських білків, які взаємодіють з вірусними білками, і виявлення сполук, які інакше не було б очевидним для вивчення у вірусних умовах.

Ця інформація, отримана в результаті цього дослідження, не тільки допомогла вченим швидко визначити перспективні ліки-кандидати для проведення клінічних випробувань, але може бути використана для розуміння та передбачити ефект лікування, що вже проводиться в клініці, а також може бути розширена для виявлення ліків проти інших. вірусні та невірусні захворювання.

***

Список використаної літератури:

1. Інститут Пастера, 2020. Розкриття того, як SARS-COV-2 захоплює клітини людини; Вказує на препарати з потенціалом для боротьби з COVID-19 та препарат, який сприяє його інфекційному росту. ПРЕС-РЕЛІЗ Опубліковано 30 квітня 2020 року. Доступно онлайн за адресою https://www.pasteur.fr/en/research-journal/press-documents/revealing-how-sars-cov-2-hijacks-human-cells-points-drugs-potential-fight-covid-19-and-drug-aids-its Дата звернення: 06 травня 2020 року.

2. Гордон, Д.Е. та ін. 2020. Карта взаємодії білків SARS-CoV-2 виявляє мішені для повторного використання ліків. Nature (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9

***