Дослідники створили велику віртуальну бібліотеку док-станцій, яка допоможе швидко знайти нові ліки та терапевтичні засоби
Для розробки нових ліків і ліків від хвороб потенційним способом є «скринінг» великої кількості терапевтичних молекул і створення «відвідних запитів». Виявлення наркотиків це тривалий і складний процес. Щоб прискорити процес відкриття нового лікарського засобу, фармацевтичні компанії зазвичай використовують основні структури (так звані каркаси) вже відомих ліків, схожих на молекули, оскільки дослідження нової молекули є складним і дорогим.
Підхід до виявлення ліків на основі структури
Обчислювальне моделювання з подальшим віртуальний або в silico Докінг хімічних сполук до цільового білка є багатообіцяючим альтернативним підходом до прискорення дії ліків відкриття і зменшити витрати на лабораторію. Молекулярний докінг тепер є невід'ємною частиною автоматизованого структурування дизайн препарату. Доступно багато програм, таких як AutoDock і DOCK, які можуть автономно виконувати стикування в комп’ютерних системах високої конфігурації. Тривимірна макромолекулярна структура цільового рецептора взята з експериментального методу, такого як рентгенівська кристалографія, або за допомогою silico моделювання гомології. ZINC — це безкоштовна база даних з відкритим вихідним кодом, що містить 230 мільйонів комерційно доступних сполук у 3D-форматі, який можна завантажити, який можна використовувати для молекулярного докінгу та віртуального скринінгу. Після докінгу молекули можна візуально проаналізувати щодо того, наскільки добре вони прикріплюються до білка-рецептора. Цей аналіз включає їх розраховану енергію зв’язування та їх 3D-конформації. Взаємодія між сполукою та цільовим білком може надати інформацію про фармакологічні властивості цієї молекули. Обчислювальне моделювання та стикування дають можливість відслідковувати велику кількість молекул перед тим, як перейти до вологої лабораторії, скорочуючи ресурси, оскільки потрібна лише одноразова обчислювальна інфраструктура.
Створення та використання великої бібліотеки для стикування in silico
У новому дослідженні, опублікованому в природа дослідники проаналізували віртуальне закріплення на основі структури бібліотеки, що містить приголомшливі 170 мільйонів молекул. Ця бібліотека заснована на попередньому дослідженні, в якому використовувався метод віртуальної структури, щоб зрозуміти вплив антипсихотичного препарату та приєднання ЛСД до відповідних рецепторів. Це дослідження допомогло успішно розробити знеболюючий засіб, який може вибірково зв’язувати анальгетик за вирахуванням побічних ефектів морфіну.
Відомо, що існують мільйони різноманітних лікарських молекул, але вони недоступні через обмеження, з якими стикаються при створенні молекулярних бібліотек. Техніка віртуального стикування може виявляти помилкові спрацьовування, які називаються «приманками», які можуть бути добре закріплені silico але вони не зможуть досягти подібного результату в лабораторних дослідженнях і можуть бути біологічно неактивними. Щоб подолати цей сценарій, дослідники зосередилися на молекулах, які були з добре охарактеризованих і зрозумілих 130 хімічних реакцій, використовуючи 70,000 10.7 різних хімічних будівельних блоків. Бібліотека дуже різноманітна, оскільки представляє XNUMX мільйонів риштувань, які не були частиною жодної іншої бібліотеки. Ці сполуки були змодельовані на комп’ютері, і це сприяло зростанню бібліотеки та обмежило наявність манок.
Дослідники провели експерименти з стикуванням, використовуючи рентгенівські кристалічні структури двох рецепторів, спочатку рецептора дофаміну D4 – важливого білка, що належить до сімейства рецепторів, пов’язаних з білком G, який виконує дії дофаміну – хімічного посередника мозку. Вважається, що рецептор D4 відіграє центральну роль у пізнанні та інших функціях мозку, які страждають під час психічного захворювання. По-друге, вони провели стикування з ферментом AmpC, який є основною причиною резистентності деяких антибіотиків і його важко заблокувати. 549 найкращих молекул з докингу рецептора D4 і 44 з ферменту AmpC були включені в короткий список, синтезовані та випробувані в лабораторії. Результати показали, що кілька молекул міцно і специфічно зв’язуються з рецептором D4 (а не з рецепторами D2 і D3, які тісно пов’язані з D4). Одна молекула, сильна зв’язуюча речовина ферменту AmpC, досі була невідома. Результати стикування вказували на результати тестування в біопробі.
Бібліотека, яка використовується в поточному дослідженні, є великою та різноманітною, тому результати були надійними та чіткими, що підтверджують, що віртуальне стикування з великими бібліотеками може передбачати краще і, таким чином, перевершувати багаторазові дослідження з використанням менших бібліотек. Сполуки, використані в цьому дослідженні, є у вільному доступі в бібліотеці ZINC, яка розширюється, і, як очікується, до 1 року вона зросте до позначки в 2020 мільярд. Процес спочатку виявлення свинцю, а потім перетворення його в ліки залишається складним, але більша бібліотека забезпечить доступ до нових хімічних сполук, що може призвести до несподіваних висновків. Це дослідження демонструє в силіконі обчислювальне моделювання та стикування з використанням потужних бібліотек як перспективного підходу для відкриття нових потенційних терапевтичних сполук для різних захворювань.
***
{Ви можете прочитати оригінальну дослідницьку роботу, натиснувши посилання DOI, наведене нижче в списку цитованих джерел(ів)}
Джерела
1. Лю Дж та ін. 2019. Надвелика бібліотека док-станції для відкриття нових хемотипів. природа.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Стерлінг Т. та Ірвін Дж. Дж. 2015. ЦИНК 15 – Ліганд Відкриття для всіх. J. Chem. Інф. Модель.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
