мікроРНК: нове розуміння механізму дії при вірусних інфекціях та його значення

МікроРНК або короткі мікроРНК (не плутати з мРНК або інформаційною РНК) були відкриті в 1993 році і були детально вивчені протягом останніх двох десятиліть або близько того на предмет їх ролі в регуляції експресії генів. мікроРНК диференційовано експресуються в різних клітинах і тканинах організму. Нещодавні дослідження вчених з Університету Королеви в Белфасті виявили механістичну роль мікроРНК в регуляції імунної системи, коли клітини організму піддаються впливу вірусів. Ці висновки призведуть до більш глибокого розуміння хвороби та її використання як цілей для розробки нових терапевтичних заходів.  

МікроРНК або мікроРНК набули популярності протягом останніх двох десятиліть завдяки своїй ролі в посттранскрипційних процесах, таких як диференціювання, метаболічний гомеостаз, проліферація та апоптоз ^(1-5). мікроРНК невеликі одноланцюгові РНК послідовності, які не кодують жодні білки. Вони походять від більших попередників, які є дволанцюговими РНК. Біогенез miRNA починається в ядрі клітини і включає генерацію первинних miRNA стенограми за РНК полімерази II з подальшим обрізанням первинного транскрипту для вивільнення шпильки пре-міРНК за допомогою ферментного комплексу. Первинний miRNA потім експортується в цитоплазму, де на нього діє DICER (білковий комплекс, який далі розщеплює премікроРНК), таким чином утворюючи зрілу одноланцюгову мікроРНК. Зріла мікроРНК інтегрується як частина комплексу РНК-індукованого глушіння (RISC) і індукує посттранскрипційне мовчання гена шляхом прикріплення RISC до комплементарних ділянок, знайдених у 3'-нетрансльованих областях (UTR), у цільових мРНК. 

Історія почалася в 1993 році з відкриття мікроРНК in C. elegans Лі та його колеги ⁽⁶⁾. Було помічено, що білок LIN-14 регулюється іншим транскрибованим геном, який називається lin-4, і ця регуляція була необхідна для розвитку личинок у C. elegans при прогресуванні від стадії L1 до L2. Транскрибований lin-4 призводив до зниження регуляції експресії LIN-14 через комплементарне зв’язування з ділянкою 3'UTR lin-4 мРНК, з невеликими змінами мРНК рівні лін-4. Це явище спочатку вважалося винятковим і специфічним для C. elegans, приблизно до 2000 року, коли вони були виявлені в інших видів тварин ⁽⁷⁾. З тих пір виникла маса дослідницьких статей, які описують відкриття та існування мікроРНК як у рослин, так і у тварин. Більше 25000 мікроРНК були виявлені досі, і для багатьох точна роль, яку вони відіграють у біології організму, все ще залишається невловимою. 

мікроРНК проявляють свої ефекти шляхом посттранскрипційної репресії мРНК шляхом зв'язування з комплементарними сайтами в 3' UTR мРНК, яку вони контролюють. Сильна комплементарність призначає мРНК для деградації, тоді як слабка комплементарність не викликає жодних змін у рівнях мРНК, але викликає пригнічення трансляції. Хоча основна роль мікроРНК полягає в репресії транскрипції, вони також діють як активатори в рідкісних випадках. ⁽⁸⁾. мікроРНК відіграють незамінну роль у розвитку організму, регулюючи гени та генні продукти від ембріонального стану до розвитку органів і систем органів. ^(9-11). Окрім своєї ролі у підтримці клітинного гомеостазу, мікроРНК також беруть участь у різних захворюваннях, таких як рак (мікроРНК діючи одночасно як активатори та репресори генів), нейродегенеративні розлади та серцево-судинні захворювання. Розуміння та з’ясування їх ролі в різних захворюваннях може призвести до відкриття нових біомаркерів із супутніми новими терапевтичними підходами для профілактики захворювань. мікроРНК також відіграють вирішальну роль у розвитку та патогенезі інфекцій, спричинених такими мікроорганізмами, як бактерії та віруси, шляхом регуляції генів імунної системи для встановлення ефективної відповіді на хворобу. У разі вірусних інфекцій інтерферони типу I (IFN альфа та IFN бета) вивільняються у вигляді противірусних цитокінів, які, у свою чергу, модулюють імунну систему для формування бойової відповіді ⁽¹²). Продукція інтерферонів жорстко регулюється як на рівні транскрипції, так і на рівні трансляції і відіграє ключову роль у визначенні противірусної відповіді хазяїна. Однак віруси еволюціонували достатньо, щоб обдурити клітини-господарі, щоб вони придушили цю імунну відповідь, забезпечуючи перевагу вірусу для його реплікації і тим самим посилюючи симптоми захворювання. ^{(12, 13)}. Жорсткий контроль взаємодії між виробленням ІФН хазяїном при вірусній інфекції та його придушенням заражаючим вірусом визначає ступінь і тривалість захворювання, спричиненого цим вірусом. Хоча транскрипційний контроль виробництва ІФН та пов'язаних ІФН-стимульованих генів (ISG) добре встановлений ⁽¹⁴⁾, механізм трансляційного контролю досі залишається невловимим ⁽¹⁵⁾. 

Нещодавнє дослідження, проведене дослідниками з Університету Макгілла, Канада та Університет Квінса, Белфаст надає механістичне розуміння трансляційного контролю ІФН виробництва, що підкреслює роль білка 4EHP у пригніченні виробництва бета-інтерферону та участі мікроРНК, miR-34a. 4EHP знижує продукцію IFN шляхом модуляції індукованого miR-34a трансляційного приглушення мРНК Ifnb1. Інфекція РНК-вірусами та індукція бета-інтерферону підвищують рівень мікроРНК miR-34a, запускаючи регуляторний цикл негативного зворотного зв'язку, який пригнічує експресію бета-інтерферону через 4EHP ⁽¹⁶⁾. Це дослідження має велике значення у зв’язку з нинішньою пандемією COVID-19 (інфекція, спричинена РНК-вірусом), оскільки це допоможе у подальшому розумінні захворювання та призведе до нових способів боротьби з інфекцією шляхом модуляції рівнів мікроРНК miR-34a за допомогою дизайнерських активаторів/інгібіторів та тестування їх у клінічних випробуваннях для його вплив на відповідь на ІФН. Були повідомлення про клінічні випробування із застосуванням бета-терапії ІФН ⁽¹⁷⁾ і це дослідження допоможе розкрити молекулярні механізми, підкресливши роль мікроРНК у внутрішній регуляції трансляційного механізму господаря для підтримки гомеостатичного середовища. 

Майбутні розслідування та дослідження таких та інших відомих і нових мікроРНК у поєднанні з інтеграцією цих знахідок із геномними, транскриптомними та/або протеомними даними не тільки покращить наше механістичне розуміння клітинних взаємодій і захворювань, але й призведе до нових miRNA терапії на основі використання мікроРНК як активаторів (використання мікроРНК як активаторів для заміни мікроРНК які були мутовані або видалені) та антагоміри (використовують мікроРНК як антагоністи, де є аномальна регуляція зазначеної мРНК) для поширених та нових захворювань людини та тварин.  

*** 

посилання  

1. Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. МікроРНК: малі молекули, великі ефекти, Сучасна думка про трансплантацію органів: лютий 2021 р. – Том 26 – Випуск 1 – с. 10-16. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Амброс В. Функції мікроРНК тварин. природа. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. Бартель ДП. МікроРНК: геноміка, біогенез, механізм і функція. клітинка. 2004, 116 (2): 281–97. DOI: https://10.1016/S0092-8674(04)00045-5  

4. Янссон MD та Лунд AH МікроРНК і рак. Молекулярна онкологія. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Бхаскаран М., Мохан М. МікроРНК: історія, біогенез та їхня роль у розвитку та хворобах тварин. Ветеринар Патол. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Розалінд С. Лі, Ронда Л. Файнбаум, Віктор Амброс. Гетерохронний ген lin-4 C. elegans кодує невеликі РНК з антисмисловою комплементарністю до lin-14, клітина, том 75, випуск 5,1993, 843, сторінки 854-0092, ISSN 8674-XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Пасквінеллі А., Рейнхарт Б., Слак Ф. та інші Збереження послідовності та тимчасове вираження нехай-7 гетерохронна регуляторна РНК. природа 408, 86–89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Васудеван С, Тонг Ю та Стейц Я. Перехід від репресії до активації: мікроРНК можуть посилювати трансляцію. наука  21 грудня 2007 р.: вип. 318, Випуск 5858, стор.1931-1934. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Bernstein E, Kim SY, Carmell MA та ін. Dicer необхідний для розвитку миші. Nat Genet. 2003; 35: 215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253 

10. Kloosterman WP, Plasterk RH. Різноманітні функції мікро-РНК у розвитку та хворобах тварин. Клітинка розробника. 2006; 11: 441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM та ін. Фермент Dicer1, що продукує мікроРНК, необхідний для розвитку данио. Nat Genet. 2003; 35: 217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251 

12. Халлер О, Кохс Г і Вебер Ф. Схема реакції інтерферону: індукція та придушення патогенними вірусами. вірусологія. Том 344, випуск 1, 2006, сторінки 119-130, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A. Інтерферони типу I при інфекційних захворюваннях. Nat Rev Immunol. 2015 лютий;15(2):87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Апостолу Е. та Танос Д. (2008). Вірусна інфекція індукує NF-каппа-B-залежні міжхромосомні асоціації, що опосередковують експресію моноалельного гена IFN-b. Кел. 134, 85–96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. Саван, Р. (2014). Посттранскрипційна регуляція інтерферонів та їх сигнальних шляхів. J. Interferon Cytokine Res. 34, 318–329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Zhang X, Chapat C та ін. мікроРНК-опосередкований трансляційний контроль противірусного імунітету за допомогою білка 4EHP, що зв’язує шапку. Молекулярна клітина 81, 1–14 2021 р. Опубліковано: 12 лютого 2021 р. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. Інтерферон-β для лікування COVID-19: підшкірне введення більш ефективне. Науковий європейський. Опубліковано 12 лютого 2021 року. Доступно в Інтернеті на http://scientificeuropean.co.uk/interferon-β-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ Доступ 14 лютого 2021 року.  

***