2-дезокси-D-глюкоза (2-DG): потенційно придатний препарат проти COVID-19

2-дезокси -D- глюкоза (2-DG), аналог глюкози, що пригнічує гліколіз, нещодавно отримав дозвіл на екстрене використання (EUA) в Індії для лікування пацієнтів з COVID-19 середнього та тяжкого ступеня. Молекула була ретельно досліджена та використана в клінічних випробуваннях завдяки своїм протираковим властивостям. Окрім використання як протиракового засобу, 2-DG також продемонстрував протизапальні властивості. Була висунута гіпотеза, що 2-DG можна використовувати для лікування важкого запалення легень, спричиненого вірусом SARS CoV-2, на основі даних ПЕТ-сканування про накопичення 18FDG (радіоіндикатора аналога 2-DG) у запалених легенях пацієнтів з COVID-19. Нещодавно індійський регулятор надав дозвіл на екстрене використання на основі результатів дослідження фази 2 (дані недоступні у відкритому доступі). Використання 2-DG має значні наслідки для покращення доступу до ліків проти COVID-19 для країн з обмеженими ресурсами, особливо враховуючи той факт, що вакцини та противірусні препарати навряд чи будуть доступні через високу вартість та обмеження поставок для значної частини населення світу дуже скоро.

Молекула глюкози була обрана природою як основне джерело енергії майже для всіх живих клітин з незапам'ятних часів і містить елементи, необхідні для росту і розмноження клітин. Усі ці живі клітини зазнають метаболізму глюкози (гліколізу), який посилюється при таких захворюваннях, як рак, вірусні інфекції, вікові захворювання, захворювання нейронів, такі як епілепсія та інші. Це робить доречним випадок використання аналога глюкози, відомого як 2-дезокси-D-глюкоза (2-DG), як молекули, що перешкоджає блокуванню метаболізму глюкози.  

2-DG активно використовується протягом останніх 6 десятиліть. Дослідження, проведені в 1958-60 роках, показали, що 2-DG має інгібуючий вплив не лише на гліколіз ¹ та на солідні та трансплантовані пухлини у мишей ² , але й мав сприятливий вплив на онкологічних хворих ^3. Відтоді було проведено безліч досліджень з використанням 2-DG для профілактики раку та утворення пухлин ^4-7 , включаючи численні клінічні випробування. Однак молекула 2-DG так і не побачила світла дня з точки зору отримання схваленого регуляторними органами препарату.

2-DG не тільки пригнічує гліколіз як аналог глюкози, але й діє як аналог манози, перешкоджаючи N-зв'язаному глікозилюванню. Це призводить до неправильного згортання білків, що спричиняє стрес ендоплазматического ретикулуму. Це дозволяє використовувати 2-DG проти раку, що росте як в нормоксичних, так і в гіпоксичних умовах ^8. Крім того, було показано, що 2-DG індукує аутофагію та апоптоз у різних типах пухлинних клітин ^{9, 10.} 2-DG також відіграє певну роль в пригніченні реплікації вірусу у випадку герпесвірусу, пов'язаного з саркомою Капоші (KSHV), перешкоджаючи реплікації геному та запобігаючи виробленню віріонів ^7. Що стосується його протиракової ролі, було показано, що 2-DG пригнічує ангіогенез, а також метастазування. Цікаво, що 2-DG відіграє важливу роль в активації імунної системи. Оскільки глікозилювання відіграє важливу роль у розпізнаванні антигену імунною системою, і той факт, що 2-DG пригнічує N-зв'язане глікозилювання, він може модулювати антигенність пухлинних клітин. Було показано, що 2-DG посилює протипухлинну відповідь, індуковану етопозидом, шляхом збільшення залучення цитотоксичних CD8 Т-клітин до ділянок пухлини ^{11, 12.} 2-DG також зменшував оксидативний стрес та пошкодження капілярів у легенях, викликані LPS, а також зменшував запальні цитокіни ^13. Було проведено ряд клінічних випробувань з використанням 2-DG як протиракового засобу окремо та в комбінації з іншими препаратами, і безпечна доза була звужена до 63 мг/кг. Понад цю дозу спостерігалися побічні ефекти з боку серця, такі як подовження інтервалу QT. Було відзначено, що безперервна внутрішньовенна інфузія дала кращі результати щодо ефективності та менше побічних ефектів порівняно з пероральним прийомом 2-DG.

Властивість 2-DG пригнічувати гліколіз і, як зазначено вище, реплікацію вірусу в поєднанні з тим фактом, що імунні клітини (моноцити та макрофаги) в легенях стають високо гліколітичними під час захворювання на COVID-19 ^{14, 15} , використовувалася кількома групами для боротьби з реплікацією SARS CoV-2 як допоміжний засіб при низькодозовій променевій терапії ¹⁶ або при застосуванні 2-DG окремо ^{17, 18.} 2-DG окремо використовувався у двох клінічних випробуваннях ^{17, 18} , спонсорованих лабораторіями доктора Редді та INMAS, DRDO, Нью-Делі. 2-DG був обраний для випробувань на основі його потенціалу інгібування SARS CoV-2 in vitro. Одним з випробувань були випробування фази II, в яких загальна доза 63 мг/кг/день (45 мг/кг/день вранці та 18 мг/кг/день ввечері) вводилася перорально протягом 28 днів 110 суб'єктам ¹⁷ . За допомогою радіоіндикатора 18ФДГ (флудеоксиглюкоза) за допомогою ПЕТ (позитронно-емісійної томографії) було показано накопичення радіоактивно міченого 18ФДГ у запалених легенях пацієнтів, уражених COVID-19. Це може бути пов'язано з високою метаболічною активністю, що спостерігається в легенях через інфекцію SARS CoV-2, а переважне накопичення 2-ДГ може призвести до пригнічення гліколізу, що, у свою чергу, може призвести до пригнічення реплікації вірусу. Це дослідження було завершено у вересні 2020 року. Ще одне дослідження III фази було розпочато у січні 2021 року, в якому доза 90 мг/кг/день (45 мг/кг/день вранці та 45 мг/кг/день ввечері) буде вводитися перорально протягом 10 днів 220 суб'єктам18 ^. Очікується, що це дослідження буде завершено до вересня 2021 року.

Проте індійський регулятор надав дозвіл на використання 2-DG у екстрених випадках для пацієнтів із захворюванням на COVID-19 середнього та тяжкого ступеня. Якщо клінічні випробування відповідають мінімально необхідним рівням безпеки та ефективності, то 2-DG може бути схвалений як препарат для пацієнтів із помірною та важкою формою COVID-19. 

Чи може 2-DG, після схвалення як препарат, стати заміною противірусних препаратів, які нещодавно використовуються для лікування COVID-19 ? Можливо, так чи ні, оскільки противірусні препарати специфічні для вірусу, на який вони спрямовані, з мінімальним впливом на здорові клітини. З іншого боку, 2-DG може мати незначний вплив на здорові клітини завдяки своєму механізму дії. Однак 2-DG є більш економічно ефективним порівняно з противірусними препаратами. Це має значні наслідки для покращення доступу до ліків проти COVID-19 для країн з обмеженими ресурсами, особливо враховуючи той факт, що вакцини та противірусні препарати навряд чи будуть доступні через високу вартість та обмеження поставок для значної частини населення світу дуже скоро.

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Список використаної літератури:  

1. Nirenberg MW, and Hogg J F. Інгібування анаеробного гліколізу в пухлинних клітинах Ерліха асцитними за допомогою 2-дезокси-D-глюкози. Cancer Res. 1958 черв.;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Вплив аналогів глюкози (2-дезокси-D-глюкоза, 2-дезокси-D-галактоза) на експериментальні пухлини. J. Natl. Ін-т раку 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Ландау BR, Laszlo J, Stengle J та Burk D. Певні метаболічні та фармакологічні ефекти у хворих на рак, які отримують інфузії 2-дезокси-D-глюкози. J. Natl. Ін-т раку 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V and Menon M. Вплив 2-дезокси-D-глюкози на гліколіз, кінетику проліферації та радіаційну відповідь ракових клітин людини. Int. Я. Радіат. онкол. біол. фіз. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Керн К.А., Нортон Дж.А. Інгібування встановленого росту фібросаркоми щурів антагоністом глюкози 2-дезокси-D-глюкозою. Хірургія. 1987 серп.;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Каплан О., Навон Дж., Ліон РК, Фаустіно П.Дж., Страка Е.Д., Коен Дж.С. Вплив 2-дезоксиглюкози на чутливі до ліків та стійкі до ліків клітини раку молочної залози людини: дослідження токсичності та магнітно-резонансної спектроскопії метаболізму. Cancer Res. 1990 лютого 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Більше інгібування клітинного циклу та цитотоксичність, викликані 2-дезокси-D-глюкозою в пухлинних клітинах, які оброблялися в умовах гіпоксії та аеробії. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116–122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Куртоглу М, Lampidis T J. Чудеса 2-дезокси-D-глюкози. Життя IUBMB. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Оцінка 2-дезокси-D-глюкози як хіміотерапевтичного засобу: механізм загибелі клітин. Br J Рак 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. При нормоксії 2-дезокси-D-глюкоза викликає загибель клітин у вибраних типах пухлин не шляхом інгібування гліколізу, а через втручання в N-пов’язане глікозилювання. Мол. Рак Ther. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J та ін. Поєднання інгібування гліколізу з хіміотерапією призводить до протипухлинної імунної відповіді. Proc. Natl. акад. наук. США 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Характеристика впливу 2-дезокси-d-глюкози (2-DG) на імунну систему  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-дезокси-D-глюкоза-(2-DG) запобігає гострому запаленню, викликаному патогенами, та пов'язаній з ними токсичності. Інновації в старінні, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ардестані А та Азізі З. Націлювання на метаболізм глюкози для лікування COVID-19. Sig Трансдукт Мета Тер 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Кодо А., та ін 2020. Підвищений рівень глюкози сприяє інфекції SARS-CoV-2 та реакції моноцитів через вісь, залежну від HIF-1α/гліколізу. Клітинний метаболізм. 32(3), ВИПУСК 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Верма А та інші Комбінаторний підхід поліфармакологічного ад’юванта 2-дезокси-D-глюкози з низькодозовою променевою терапією для придушення цитокінового шторму в лікуванні COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Реєстр клінічних випробувань 2021. Дослідження фази II для оцінки безпеки та ефективності 2-дезокси-D-глюкози у пацієнтів з COVID-19 (CTRI/2020/06/025664). Доступний онлайн за адресою http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Реєстр клінічних випробувань 2021. Рандомізоване клінічне дослідження з двома групами лікування для оцінки ефективності та безпеки досліджуваного препарату 2-дезокси-D-глюкози з SOC порівняно з окремим SOC при лікуванні пацієнтів із помірною та важкою формою COVID-19. (CTRI/2021/01/030231). Доступний онлайн за адресою http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***