2-дезокси-D-глюкоза (2-DG): потенційно придатний препарат проти COVID-19

2-дезокси-Д-Glucose(2-DG), аналог глюкози, який пригнічує гліколіз, нещодавно отримав дозвіл на екстрене використання (EUA) в Індії для лікування пацієнтів із захворюванням на COVID-19 середнього та тяжкого ступеня. Молекула була детально досліджена та використана в клінічних випробуваннях щодо її протиракових властивостей. Було показано, що 2-DG, крім використання в якості протипухлинного засобу, має протизапальні властивості. Було припущено, що 2-DG можна використовувати для лікування важкого запалення легенів, спричиненого вірусом SARS CoV-2, на основі даних ПЕТ-сканування про накопичення 18FDG (аналог радіоактивного 2-DG) у запалених легенях пацієнтів із COVID-19. Нещодавно індійський регулятор надав дозвіл на екстрене використання на основі випробування фази 2 (дані недоступні у відкритому доступі). Використання 2-DG має значні наслідки для покращення доступу до ліків проти COVID-19 для обмежених ресурсів, особливо враховуючи той факт, що вакцини та противірусні препарати навряд чи будуть доступні через високу вартість та обмеження постачання для дуже скоро велика частина населення світу. 

Молекула глюкози була обрана природою як основне джерело енергії майже для всіх живих клітин з незапам'ятних часів і містить елементи, необхідні для росту і розмноження клітин. Усі ці живі клітини зазнають метаболізму глюкози (гліколізу), який посилюється при таких захворюваннях, як рак, вірусні інфекції, вікові захворювання, захворювання нейронів, такі як епілепсія та інші. Це робить доречним випадок використання аналога глюкози, відомого як 2-дезокси-D-глюкоза (2-DG), як молекули, що перешкоджає блокуванню метаболізму глюкози.  

2-DG займається останніми 6 десятиліттями. Дослідження, проведені в 1958-60 роках, показали, що 2-DG має інгібуючий ефект не тільки на гліколіз¹ і на солідних і трансплантованих пухлинах у мишей² але сприятливо впливав і на онкохворих³. З тих пір було проведено безліч досліджень з використанням 2-DG для запобігання раку та утворення пухлин^4-7, включаючи численні клінічні випробування. Однак молекула 2-DG так і не побачила світ з точки зору того, щоб стати схваленим препаратом регулюючими органами. 

2-DG не тільки пригнічує гліколіз як аналог глюкози, але також діє як аналог манози, перешкоджаючи N-зв'язаному глікозилюванню. Це призводить до неправильного згортання білків, що призводить до стресу ER. Це дозволяє використовувати 2-DG проти раку, що розвивається в нормоксичних та гіпоксичних умовах⁸. Крім того, було показано, що 2-DG індукує аутофагію та апоптоз у різних типах пухлинних клітин^{9, 10}. 2-DG також відіграє роль у пригніченні реплікації вірусу у випадку герпесвірусу, асоційованого з саркомою Капоші (KSHV), заважаючи реплікації геному та запобігаючи виробленню віріонів.⁷. Що стосується його протиракової ролі, було показано, що 2-DG пригнічує ангіогенез, а також метастазування. Цікаво, що 2-DG відіграє важливу роль в активації імунної системи. Оскільки глікозилювання відіграє важливу роль у розпізнаванні антигену імунною системою і той факт, що 2-DG інгібує N-зв’язане глікозилювання, воно може модулювати антигенність пухлинних клітин. Було показано, що 2-DG посилює спричинену етопозидом протипухлинну відповідь за рахунок збільшення залучення CD8 цитотоксичних Т-клітин у дільниці пухлини.^{11, 12}. 2-DG також зменшує окислювальний стрес, викликаний LPS, і пошкодження капілярів у легенях, а також зниження запальних цитокінів¹³. Було проведено ряд клінічних випробувань із застосуванням 2-DG як протипухлинного засобу окремо та в комбінації з іншими препаратами, і безпечна доза була звужена до 63 мг/кг. Крім цієї дози, спостерігалися серцеві побічні ефекти, такі як подовження інтервалу QT. Було помічено, що безперервна внутрішньовенна інфузія давала кращі результати щодо ефективності та менших побічних ефектів порівняно з 2-DG, що вводився перорально. 

Властивість 2-DG пригнічувати гліколіз і подальшу реплікацію вірусу, як зазначено вище, у поєднанні з тим, що імунні клітини (моноцити та макрофаги) в легенях стають високогліколітичними під час захворювання COVID-19^{14, 15}, використовувався декількома групами для боротьби з реплікацією SARS CoV-2 як допоміжний засіб при низьких дозах променевої терапії¹⁶ або 2-DG самостійно^{17, 18}. У двох клінічних дослідженнях використовувався лише 2-DG^{17, 18}, за підтримки лабораторій доктора Редді та INMAS, DRDO, Нью-Делі. 2-DG був обраний для випробувань на основі його потенціалу інгібування in vitro щодо SARS CoV-2. Одним із випробувань було випробування фази II, у яких загальна доза 63 мг/кг/добу (45 мг/кг/добу вранці та 18 мг/кг/добу ввечері) призначалася перорально протягом 28 днів до 110 предметів¹⁷. Використовуючи радіоіндикатор, 18FDG (флудеоксиглюкоза) з ПЕТ (позитронно-емісійною томографією) показав накопичення радіоактивно міченого 18FDG у запалених легенях пацієнтів, уражених COVID-19. Це може бути пов’язано з високою метаболічною активністю, що спостерігається в легенях через інфекцію SARS CoV-2, а переважне накопичення 2-DG може призвести до пригнічення гліколізу, що, у свою чергу, може призвести до пригнічення реплікації вірусу. Це дослідження було завершено у вересні 2020 року. Інше дослідження фази III було розпочато в січні 2021 року, в якому доза 90 мг/кг/добу (45 мг/кг/добу вранці та 45 мг/кг/добу ввечері) буде призначатися перорально. загалом 10 днів до 220 предметів¹⁸. Очікується, що це випробування завершиться до вересня 2021 року. 

Проте індійський регулятор надав дозвіл на використання 2-DG у екстрених випадках для пацієнтів із захворюванням на COVID-19 середнього та тяжкого ступеня. Якщо клінічні випробування відповідають мінімально необхідним рівням безпеки та ефективності, то 2-DG може бути схвалений як препарат для пацієнтів із помірною та важкою формою COVID-19. 

Could 2-DG, once approved as a drug, become a substitute for anti-viral drugs that are recently being used for COVID-19? May or may not, because the anti-viral drugs are specific to the virus being targeted with minimal effect on otherwise healthy cells. On the other hand, 2-DG may have a little effect on healthy cells due to its mode of action. However, 2-DG is more cost-effective as compared to anti-viral drugs. This has significant implications in terms of improving access to anti-COVID-19 medication for resource constrained settings, especially given the fact that вакцини та противірусні ліки drugs are unlikely to be available due to high cost and supply constraints for a large proportion of the world population very soon. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Список використаної літератури:  

1. Nirenberg MW, and Hogg J F. Інгібування анаеробного гліколізу в пухлинних клітинах Ерліха асцитними за допомогою 2-дезокси-D-глюкози. Cancer Res. 1958 черв.;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Вплив аналогів глюкози (2-дезокси-D-глюкоза, 2-дезокси-D-галактоза) на експериментальні пухлини. J. Natl. Ін-т раку 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Ландау BR, Laszlo J, Stengle J та Burk D. Певні метаболічні та фармакологічні ефекти у хворих на рак, які отримують інфузії 2-дезокси-D-глюкози. J. Natl. Ін-т раку 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V and Menon M. Вплив 2-дезокси-D-глюкози на гліколіз, кінетику проліферації та радіаційну відповідь ракових клітин людини. Int. Я. Радіат. онкол. біол. фіз. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Керн К.А., Нортон Дж.А. Інгібування встановленого росту фібросаркоми щурів антагоністом глюкози 2-дезокси-D-глюкозою. Хірургія. 1987 серп.;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Каплан О., Навон Дж., Ліон РК, Фаустіно П.Дж., Страка Е.Д., Коен Дж.С. Вплив 2-дезоксиглюкози на чутливі до ліків та стійкі до ліків клітини раку молочної залози людини: дослідження токсичності та магнітно-резонансної спектроскопії метаболізму. Cancer Res. 1990 лютого 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Більше інгібування клітинного циклу та цитотоксичність, викликані 2-дезокси-D-глюкозою в пухлинних клітинах, які оброблялися в умовах гіпоксії та аеробії. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116–122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Куртоглу М, Lampidis T J. Чудеса 2-дезокси-D-глюкози. Життя IUBMB. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Оцінка 2-дезокси-D-глюкози як хіміотерапевтичного засобу: механізм загибелі клітин. Br J Рак 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. При нормоксії 2-дезокси-D-глюкоза викликає загибель клітин у вибраних типах пухлин не шляхом інгібування гліколізу, а через втручання в N-пов’язане глікозилювання. Мол. Рак Ther. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J та ін. Поєднання інгібування гліколізу з хіміотерапією призводить до протипухлинної імунної відповіді. Proc. Natl. акад. наук. США 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Характеристика впливу 2-дезокси-d-глюкози (2-DG) на імунну систему  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-дезокси-D-глюкоза-(2-DG) запобігає гострому запаленню, викликаному патогенами, та пов'язаній з ними токсичності. Інновації в старінні, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ардестані А та Азізі З. Націлювання на метаболізм глюкози для лікування COVID-19. Sig Трансдукт Мета Тер 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Кодо А., та ін 2020. Підвищений рівень глюкози сприяє інфекції SARS-CoV-2 та реакції моноцитів через вісь, залежну від HIF-1α/гліколізу. Клітинний метаболізм. 32(3), ВИПУСК 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Верма А та інші Комбінаторний підхід поліфармакологічного ад’юванта 2-дезокси-D-глюкози з низькодозовою променевою терапією для придушення цитокінового шторму в лікуванні COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Реєстр клінічних випробувань 2021. Дослідження фази II для оцінки безпеки та ефективності 2-дезокси-D-глюкози у пацієнтів з COVID-19 (CTRI/2020/06/025664). Доступний онлайн за адресою http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Реєстр клінічних випробувань 2021. Рандомізоване клінічне дослідження з двома групами лікування для оцінки ефективності та безпеки досліджуваного препарату 2-дезокси-D-глюкози з SOC порівняно з окремим SOC при лікуванні пацієнтів із помірною та важкою формою COVID-19. (CTRI/2021/01/030231). Доступний онлайн за адресою http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***