Дослідження на мишах і людських клітинах описує реактивацію важливого гена, що пригнічує пухлину, за допомогою рослинного екстракту, що пропонує багатообіцяючу стратегію для рак лікування
рак є другою причиною смертності у світі. При раку множинні генетичні та епігенетичні зміни або успадковуються, або набуваються соматично. Ці зміни, пов’язані з розвитком раку, бувають двох різних типів – (а) активація або «підвищення функції» клітинних онкогенів та (б) інактивація або «втрата функції» генів-супресорів пухлин. Пухлина гени-супресори зазвичай пригнічують проліферацію клітин і розвиток пухлин. Якщо вони дезактивуються, негативні регулятори проліферації клітин втрачаються, і це сприяє аномальній проліферації пухлинних клітин. Реактивація пухлинних супресорів як потенційна стратегія лікування людини раку було досліджено, але не вивчено настільки детально, як дослідження інгібування онкогенних білків.
Потужний ген, що пригнічує пухлини, називається PTEN, є найбільш часто мутованим, видаленим, пригніченим або приглушеним геном у ракових захворюваннях людини. PTEN – це фосфатаза, активна як димер на плазматичній мембрані. Якщо мутації PTEN успадковані, це може спричинити такі синдроми, як сприйнятливість до рак і вади розвитку. Пухлинні клітини демонструють низькі рівні PTEN. Відновлення нормального рівня PTEN в ракових клітинах може дозволити гену PTEN продовжувати свою пухлиносупресивну активність. Відомо, що утворення димеру PTEN і його рекрутування на мембрані має вирішальне значення для її функціонування, однак точні молекулярні механізми цього все ще невідомі.
Дослідження опубліковано в наука 17 травня 2019 року описується новий шлях за участю PTEN, який діє як регулятор для контролю росту пухлини і важливий для розвитку раку. Дослідники вивчали ген під назвою WWP1, який, як відомо, відіграє важливу роль у розвитку раку і виробляє фермент убіквітин-лігазу E3. Цей фермент є білком, що взаємодіє з PTEN, який пригнічує пухлинну супресивну активність PTEN шляхом пригнічення димеризації PTEN, рекрутування мембрани і, таким чином, його функцій. WWP1 є генетично доповненим у багатьох видах раку, включаючи молочну залозу, передміхурову залозу та печінку. Дослідивши 3-вимірну структуру цього ферменту, дослідники вибрали невелику молекулу під назвою індол-3-карбінол (I3C), яка може пригнічувати активність цього ферменту. I3C, природна сполука, є інгредієнтом брокколі та інших хрестоцвітних овочі які включають цвітну, капусту, капусту і брюссельську капусту. Добре відомо, що такі овочі є здоровим доповненням до дієти, а також їх споживання раніше пов’язували зі зниженням ризику раку.
Сполуку I3C вводили схильним до раку мишам (мишача модель простати рак) і в клітинні лінії людини, і було видно, що I3C пригнічує активність WWP1 шляхом її виснаження. Це призвело до відновлення здатності PTEN пригнічувати пухлини. Таким чином, I3C є природним фармакологічним інгібітором WWP1, який може викликати реактивацію PTEN. Виявилося, що WWP1 є прямим цільовим геном MYC (протоонкогеном) для пухлиногенезу або утворення пухлин, викликаного MYC. Дослідження показало, що збурення WWP1 достатньо для відновлення активності PTEN щодо пригнічення пухлини.
Можливо, неможливо досягти цих протиракових переваг, просто споживаючи брокколі та інші хрестоцвіті овочі як їжу, оскільки буде необхідний дуже високий рівень щоденного споживання. Подальші дослідження повинні бути зосереджені на вивченні функцій WWP1 і розробці його інгібіторів, оскільки поточне дослідження встановлює, що інгібування шляху WWP1-PTEN є багатообіцяючим, коли існує гіперекспресія MYC, викликана пухлиною, або аномальна функція PTEN. Нинішнє дослідження прокладає шлях до нового рак лікування з використанням підходу реактивації супресора пухлини.
***
{Ви можете прочитати оригінальну дослідницьку роботу, натиснувши посилання DOI, наведене нижче в списку цитованих джерел(ів)}
Джерела
Lee Y. et al. 2019. Реактивація пухлинного супресора PTEN для лікування раку шляхом інгібування інгібуючого шляху MYC-WWP1. наук, 364 (6441). https://doi.org/10.1126/science.aau0159
