Study in mice and human cells describes reactivation of an important tumour suppressive gene using a vegetable extract thus offering a promising strategy for рак лікування
рак є другою причиною смертності у світі. При раку множинні генетичні та епігенетичні зміни або успадковуються, або набуваються соматично. Ці зміни, пов’язані з розвитком раку, бувають двох різних типів – (а) активація або «підвищення функції» клітинних онкогенів та (б) інактивація або «втрата функції» генів-супресорів пухлин. Пухлина гени-супресори зазвичай пригнічують проліферацію клітин і розвиток пухлин. Якщо вони дезактивуються, негативні регулятори проліферації клітин втрачаються, і це сприяє аномальній проліферації пухлинних клітин. Реактивація пухлинних супресорів як потенційна стратегія лікування людини раку було досліджено, але не вивчено настільки детально, як дослідження інгібування онкогенних білків.
A potent tumour suppressive gene called PTEN is the most commonly mutated, deleted, down-regulated or silenced gene in human cancers. PTEN is a phosphatase which is active as a dimer at the plasma membrane. If PTEN mutations are inherited then it can cause syndromes like susceptibility to рак and developmental defects. Tumour cells exhibit low levels of PTEN. Restoration of normal levels of PTEN in cancer cells can allow PTEN gene to continue its tumour suppressive activity. It is known that PTEN dimer formation and its recruitment at the membrane is critical for its function, however, the exact molecular mechanisms of this are still unknown.
Дослідження опубліковано в наука 17 травня 2019 року описується новий шлях за участю PTEN, який діє як регулятор для контролю росту пухлини і важливий для розвитку раку. Дослідники вивчали ген під назвою WWP1, який, як відомо, відіграє важливу роль у розвитку раку і виробляє фермент убіквітин-лігазу E3. Цей фермент є білком, що взаємодіє з PTEN, який пригнічує пухлинну супресивну активність PTEN шляхом пригнічення димеризації PTEN, рекрутування мембрани і, таким чином, його функцій. WWP1 є генетично доповненим у багатьох видах раку, включаючи молочну залозу, передміхурову залозу та печінку. Дослідивши 3-вимірну структуру цього ферменту, дослідники вибрали невелику молекулу під назвою індол-3-карбінол (I3C), яка може пригнічувати активність цього ферменту. I3C, природна сполука, є інгредієнтом брокколі та інших хрестоцвітних овочі які включають цвітну, капусту, капусту і брюссельську капусту. Добре відомо, що такі овочі є здоровим доповненням до дієти, а також їх споживання раніше пов’язували зі зниженням ризику раку.
The compound I3C was administered to cancer prone mice (mouse model of prostate рак) and into human cell lines and it was seen that I3C inhibited activity of WWP1 by depleting it. This led to restored tumour suppressive power of PTEN. I3C is thus a natural pharmacological inhibitor of WWP1 which can trigger PTEN reactivation. WWP1 appeared to be a direct MYC target gene (protooncogene) for MYC driven tumorigenesis or formation of tumours. The study showed that perturbation of WWP1 is enough to restore PTEN’s tumour suppression activity.
It may not be feasible to achieve these anti-cancer benefits from simply consuming broccoli and other cruciferous vegetables as food since very high levels of daily consumption would be needed. Further investigations need to focus on studying functions of WWP1 and developing its inhibitors as the current study establishes that inhibition of WWP1-PTEN pathway is promising when there is presence of tumour-driven MYC overexpression or abnormal PTEN function. The current study paves a way for a new рак treatment using tumour suppressor reactivation approach.
***
{Ви можете прочитати оригінальну дослідницьку роботу, натиснувши посилання DOI, наведене нижче в списку цитованих джерел(ів)}
Джерела
Lee Y. et al. 2019. Реактивація пухлинного супресора PTEN для лікування раку шляхом інгібування інгібуючого шляху MYC-WWP1. наук, 364 (6441). https://doi.org/10.1126/science.aau0159
