Широкий спектр потенційних терапевтичних ефектів селегіліну

Селегілін є необоротним інгібітором моноаміноксидази (МАО) В¹. Моноамінові нейромедіатори, такі як серотонін, допамін і норадреналін, є похідними амінокислот². Фермент моноаміноксидаза А (МАО А) в основному окислює (розщеплює) серотонін і норадреналін в мозку, тоді як моноаміноксидаза В (МАО В) в основному окислює фенілетиламін, метилгістамін і триптамін.³. МАО А і В розщеплюють дофамін і тирамін³. Інгібування МАО збільшує кількість моноамінових нейромедіаторів у мозку, запобігаючи їх розпад.³. Інгібітори МАО (ІМАО) можуть бути селективними до А або В варіанту ферменту при низьких дозах, але мають тенденцію втрачати селективність до конкретного МАО при більш високих дозах.³. Крім того, інгібітори МАО можуть оборотно або необоротно зв’язуватися з МАО, щоб пригнічувати дію ферменту.⁴, причому останній, як правило, більш потужний.

З часом використання ІМАО зменшилося через розробку ліків, які вибірково націлені на різні нейромедіатори, оскільки ІМАО можуть викликати збільшення тираміну через пригнічення його розпаду, і може виникнути гіпертонічний криз, спричинений тираміном.⁵. Через цей ризик необхідно ретельно стежити за дієтою пацієнта щодо продуктів, багатих тираміном, що є незручним, і багато лікарських взаємодій можуть виникнути, коли інгібітор МАО використовується з іншим препаратом, який впливає на рівень нейромедіаторів, що може бути потенційно небезпечним, наприклад у випадках дуже високий рівень серотоніну, або серотоніновий синдром⁶.

Селегілін є давнім відкриттям, який вперше був синтезований у 1962 році¹. Він вибірково націлений на МАО В у низьких дозах, а також, здається, не небезпечно підвищує рівень тираміну, що викликає гіпертонія при одночасному прийомі їжі, багатої тираміном; натомість він зазвичай знижує артеріальний тиск¹. Крім того, він не токсичний для печінки і, здається, збільшує тривалість життя Хвороба Паркінсона (PD) пацієнтів¹. У дослідженні це відстрочило потребу в леводопи при БП приблизно на 9 місяців у порівнянні з антиоксидантним токоферолом, ймовірно, через вплив препарату на підвищення дофаміну, що спостерігається в посмертному мозку пацієнтів із селегіліном із підвищеним рівнем дофаміну.¹. Крім того, селегілін сам по собі зменшує окислювальний стрес, діючи як нейропротектор з нейротрофічною та антиапоптотичною активністю.¹.

Селегілін також покращує рухові функції, функції пам’яті та інтелект у пацієнтів з ХП⁷. У дітей із синдромом дефіциту уваги/гіперактивності (СДУГ) селегілін зменшував симптоми СДУГ, покращуючи поведінку, увагу та засвоєння нової інформації без помітних побічних ефектів.⁸. У підлітків з депресією значне зменшення симптомів депресії спостерігається при трансдермальному введенні селегіліну.⁹. При застосуванні для лікування великого депресивного розладу (MDD), а не для спричинення сексуальних побічних ефектів, таких як сучасні антидепресанти, що підвищують рівень серотоніну¹⁰, селегілін позитивно впливав на збільшення балів у більшості тестів сексуальної функції¹¹ ймовірно, через його дофамінергічні ефекти.

Інгібітори МАО-В, такі як селегілін і разагілін, мають тенденцію уповільнювати швидкість прогресування нейродегенеративних захворювань¹, і обидва, як правило, мають однакову ефективність у лікуванні БП¹². Однак на моделі мишей селегілін виявляв антидепресивний ефект на відміну від разагіліну, навіть коли обидва препарати були підібрані для інгібування МАО.¹³, що свідчить про переваги селегіліну, які не пов’язані з інгібуванням МАО. Селегілін також підвищив синаптичну пластичність у медіальній префронтальній корі мишей з імітованим PD¹³, потенційно через спостережуваний позитивний вплив препарату на нейротрофічні фактори, такі як фактор росту нервів, нейротрофічний фактор головного мозку та нейротрофічний фактор, отриманий з гліальних клітин¹⁴. Нарешті, селегілін можна відрізнити як унікальний інгібітор ІМАО завдяки його цікавим метаболітам, які включають l-амфетаміноподібний і l-метамфетамін.¹⁵, що може сприяти унікальним ефектам селегіліну. Незважаючи на ці метаболіти, було запропоновано використання для лікування зловживання психостимуляторами та припинення куріння, оскільки вважається, що селегілін має низький потенціал зловживання в клінічних умовах.¹⁵.

***

Список використаної літератури:  

1. Tábi, T., Vécsei, L., Youdim, MB, Riederer, P., & Szökő, É. (2020). Селегілін: молекула з інноваційним потенціалом. Журнал нейронної передачі (Відень, Австрія: 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Моноамін. Доступний онлайн за адресою https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Суб Лабан Т., Саадабаді А. Інгібітори моноаміноксидази (МАО) [Оновлено 2020 серпня 22 р.]. В: StatPearls [Інтернет]. Острів скарбів (Флорида): StatPearls Publishing; Січень 2021 року. Доступний з: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Рудорфер М.В. Інгібітори моноаміноксидази: оборотні та незворотні. Психофармакол Булл. 1992;28(1):45-57. PMID: 1609042. Доступний онлайн за адресою https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Сатьянараяна Рао, Т.С., та Єрагані, В.К. (2009). Гіпертонічний криз і сир. Індійський журнал психіатрії, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Інгібітор моноаміноксидази. Доступний онлайн за адресою https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Діксіт С.Н., Бехарі М., Ахуджа Г.К. Вплив селегіліну на когнітивні функції при хворобі Паркінсона. J Assoc Physicians India. 1999 серп.;47(8):784-6. PMID: 10778622. Доступний онлайн за адресою https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Рубінштейн С., Мелоун М.А., Робертс В., Логан В.Д. Плацебо-контрольоване дослідження з вивчення ефектів селегіліну у дітей з синдромом дефіциту уваги/гіперактивності. J Дитячий підлітковий психофармакол. 2006 серп.;16(4):404-15. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. DelBello, MP, Hochadel, TJ, Portland, KB, Azzaro, AJ, Katic, A., Khan, A., & Emslie, G. (2014). Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження трансдермальної системи селегіліну у підлітків з депресією. Журнал дитячої та підліткової психофармакології, 24(6), 311–317. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Jing, E., & Straw-Wilson, K. (2016). Сексуальна дисфункція селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) і потенційні рішення: огляд літератури. Лікар психічного здоров'я, 6(4), 191–196. DOI: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. Симптоми сексуальної дисфункції у пацієнтів, які лікуються від великого депресивного розладу: мета-аналіз порівняння трансдермальної системи селегіліну та плацебо за допомогою шкали оцінки пацієнта. J Clin Psychiatry. Грудень 2007;68(12):1860-6. DOI: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016. 

12. Перетц Ч., Сегев Х., Розані В., Гуревич Т., Ель-Ад Б., Цамір Дж. та Гіладі Н. (2016). Порівняння терапії селегіліном і разагіліном при хворобі Паркінсона: дослідження в реальному житті. Клінічна нейрофармакологія, 39(5), 227–231. DOI: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Окано М., Такахата К., Сугімото Дж і Мураока С. 2019. Селегілін відновлює синаптичну пластичність у медіальній префронтальній корі та покращує відповідну депресивну поведінку на мишачій моделі хвороби Паркінсона. Спереду. Поведінка Neurosci., 02 серпня 2019 р. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. Селегілін і десметилселегілін стимулюють синтез NGF, BDNF і GDNF в культивованих астроцитах мишей. Biochem Biophys Res Commun. 2000 29 грудня; 279 (3): 751-5. doi: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424. 

15. Ясар С., Гаал Дж., Панліліо Л.В., Юстінова З., Молнар С.В., Редхі Г.Х. та Шиндлер С.В. (2006). Порівняння поведінки при пошуку наркотиків, яку підтримують D-амфетамін, L-депреніл (селегілін) і D-депреніл за схемою другого порядку у білокоподібних мавп. Психофармакология, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

***