Потенційне використання нових препаратів, орієнтованих на ГАМК, при розладах, пов’язаних із вживанням алкоголю

Використання ГАМК_B Агоніст (ГАМК типу B), ADX71441, у доклінічних дослідженнях спричинив значне зниження споживання алкоголю. Наркотик суттєво знижував мотивацію до вживання алкоголю та поведінки, пов’язані з алкоголем.

Гамма-аміномасляна кислота (ГАМК) є основним гальмівним нейромедіатором¹. GABA є одним із нейромедіаторів, на передачу сигналів якого впливає алкоголь² і це важливо для прояву фізіологічних ефектів алкоголю. Недавнє дослідження роману ГАМК_B (ГАМК типу В) рецептор позитивний алостеричний модулятор (молекула, яка зв’язується з ділянкою рецептора за межами активного центру, щоб збільшити здатність молекул зв’язуватися з рецептором, таким чином збільшуючи активацію рецептора) показує багатообіцяючі переваги в лікуванні алкоголь розлад використання¹.

ГАМК типу А (GABA_A) рецептор також бере участь у впливі алкоголю на центральну нервову систему (ЦНС), оскільки етанол посилює дію ГАМК на ГАМК_A Рецептори³. Це підтверджується висновком, що бензодіазепін, флумазеніл, який є негативним алостеричним модулятором ГАМК_A рецептор (молекула, яка зв'язується з ділянкою на рецепторі за межами активного центру, щоб зменшити здатність молекул зв'язуватися з рецептором, таким чином зменшуючи активацію рецептора), усуває інтоксикаційну дію етанолу³. Крім того, флумазеніл також усуває посилення агресії та сонливості, які виникають від алкоголю³ показуючи, що ГАМК_A рецептор також активно бере участь у фізіологічних ефектах алкоголю і є ефективною мішенню для блокування змін поведінки, викликаних етанолом.

Роль ГАМК_B Досліджено також рецептор при вживанні алкоголю, а також ГАМК_B агоніст рецепторів баклофен був схвалений для лікування розладів, пов’язаних із вживанням алкоголю Франція¹. ГАМК_B агоністи рецепторів викликають протисудомну та анксіолітичну дію, а баклофен використовується для лікування спастичності¹. Баклофен знижує мотивацію гризунів до самостійного введення наркотиків, що викликають звикання, ймовірно, через його спостережуваний ефект зменшення морфіну, кокаїну та нікотину індукованого вивільнення дофаміну в прилеглому ядрі.¹ де вивільнення дофаміну викликає посилення звикання⁴. Однак, незважаючи на ГАМК_B здатність агоніста баклофену допомагати лікувати розлад, пов’язаний із вживанням алкоголю¹, баклофен має різні побічні ефекти, такі як седація та розвиток толерантності, що свідчить про те, що ГАМК_B рецептор-позитивні алостеричні модулятори (PAM) можуть заслуговувати випробувань для пошуку препарату з кращим терапевтичним індексом¹.

Роман ГАМК_B PAM, ADX71441, у випробуваннях на гризунах спричинив значне зниження споживання алкоголю (до 65% з найвищою дозою 200 мг/кг)¹. Наркотик значно знижував мотивацію до вживання алкоголю та поведінку, яка потребує алкоголю¹, що свідчить про пригнічення реакції дофаміну, викликаної алкоголем, і, отже, зниження залежності. ADX71441 також спричинив значне зниження потреби алкоголю, викликане середовищем, що прогнозує алкоголь, і впливом стресу, що свідчить про терапевтичне використання для запобігання рецидиву розладу, пов’язаного з вживанням алкоголю, оскільки більше 50% пацієнтів рецидивують лише за 3 місяці.¹. Доклінічні дослідження свідчать про перевагу ГАМК_B PAMs з точки зору ефективності щодо побічних ефектів. Це вимагає подальших досліджень і випробувань, щоб створити нові ліки для лікування розладу, пов’язаного з вживанням алкоголю¹ , тим самим зменшуючи зловживання алкоголем, що спричиняє величезний тягар для здоров’я та економічного благополуччя в усьому світі.

***

Список використаної літератури:  

1. Ерік Ожье, Недавні досягнення в потенціалі позитивних алостеричних модуляторів ГАМК_B Рецептор для лікування розладу, пов'язаного з вживанням алкоголю, Алкоголь і алкоголізм, том 56, випуск 2, березень 2021 р., сторінки 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Банерджі Н. (2014). Нейромедіатори при алкоголізмі: огляд нейробіологічних та генетичних досліджень. Індійський журнал генетики людини, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Девіс М. (2003). Роль ГАМК-рецепторів в опосередковуванні впливу алкоголю на центральну нервову систему. Журнал психіатрії та нейронаука: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Доступно на https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***