Експерименти на мишах показують, що введення в мозок антисмислових олігонуклеотидів (amNA-ASO), модифікованих нуклеїновими кислотами з аміно-містковими перемичками, є потужним та ефективним підходом до цільового білка SNCA для лікування хвороби Паркінсона.
Понад 10 мільйонів людей у всьому світі страждають від Хвороба Паркінсона – нейродегенеративний розлад, при якому у пацієнтів спостерігається втрата дофамінергічних нейронів у мозок. Симптоми цього захворювання включають тремтіння, ригідність м’язів, уповільнення рухів і втрату постави. Точна причина хвороби Паркінсона не ясна, і вважається, що як генетика, так і тригери навколишнього середовища мають важливі наслідки. Немає лікування, щоб контролювати початок і прогресування цього хвороба. Доступні методи лікування хвороби Паркінсона хвороба допомагає лише впоратися з симптомами.
Ключовою характерною ознакою хвороби Паркінсона є наявність тілець Леві – згустків речовин усередині мозок клітини. У пацієнтів із хворобою Паркінсона підвищені рівні природного та звичайного білка під назвою альфа-синуклеїн (SNCA) накопичуються в тільцях Леві у формі грудок, які неможливо розщепити. Добре встановлено, що підвищення рівня SNCA підвищує ризик хвороби Паркінсона, оскільки це викликає дисфункцію та токсичність. SNCA є перспективним терапевтичним засобом для лікування хвороби Паркінсона.
У дослідженні, опублікованому 21 травня в Наукові доповіді, вчені намагалися націлити альфа-синуклеїн для нового можливого лікування хвороби Паркінсона за допомогою генної терапії в природних умовах експерименти. Запобігання експресії цього важливого білка може відстрочити початок або, ймовірно, змінити перебіг захворювання. Антисмисловий олігонуклеотид (ASO) є потенційною генною терапією для націлювання на ген SNCA. У поточній роботі дослідники мають на меті підвищити ефективність ASO для в природних умовах експерименти. Після розробки коротких фрагментів ДНК, які є дзеркальними відображеннями ділянок продукту гена альфа-синуклеїну, дослідники встановили генетичні фрагменти, додавши аміномісток за допомогою амінорадикалів для з’єднання молекул. Фрагменти, які тепер називаються аміномістковими нуклеїновими кислотами, модифікованими антисмисловими олігонуклеотидами (амНА-АСО) мають більшу стабільність, меншу токсичність та більшу ефективність для націлювання на SNCA. Вони обрали послідовність з 15 нуклеотидів (після скринінгу близько 50 варіантів), яка успішно знижує рівень мРНК альфа-синуклеїну на 81%. AmNA-ASO зміг зв’язатися з відповідною послідовністю мРНК і запобігти трансляції генетичної інформації в білок альфа-синуклеїн.
Вони протестували цей 15-нуклеотидний amNA-ASO на мишачій моделі хвороби Паркінсона, де його успішно доставили до мозок безпосередньо шляхом інтрацеребровентрикулярної ін’єкції без допомоги хімічних носіїв. Він також зменшив вироблення альфа-синуклеїну у мишей, тим самим зменшивши тяжкість симптомів захворювання приблизно через 27 днів прийому. Одинокий вприск зміг виконати завдання. Подібні результати були помічені в культивованих клітинах людини в лабораторії.
Нинішнє дослідження показує, що генна терапія з використанням альфа-синуклеїну, націленого на amNA-ASO, є перспективною терапевтичною стратегією для лікування хвороби Паркінсона та деяких інших форм деменції. Це перше дослідження, яке показало інтрацеребровентрикулярне введення ASO (за допомогою amNA-ASO) без потреби в носії або кон’югації для успішного нокаутування рівнів SNCA та покращення рухової функції на тваринній моделі хвороби Паркінсона.
***
{Ви можете прочитати оригінальну дослідницьку роботу, натиснувши посилання DOI, наведене нижче в списку цитованих джерел(ів)}
Джерела
Уехара Т. та ін. 2019. Антисмислові олігонуклеотиди, модифіковані амідо-містковими нуклеїновими кислотами (AmNA), спрямовані на α-синуклеїн, як нова терапія хвороби Паркінсона. Наукові звіти. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
