Молнупіравір: пероральна таблетка, що змінює гру для лікування COVID-19

Мольнупіравір, нуклеозидний аналог цитидину, препарату, який показав чудову біодоступність при пероральному прийомі та багатообіцяючі результати в дослідженнях Фази 1 і Фази 2, може виявитися чарівною кулею, яка діє як противірусний засіб проти SARS-CoV2 у людей. Основними перевагами молнупіравіру порівняно з існуючими противірусними препаратами для ін’єкцій є те, що його можна приймати перорально, і в доклінічних дослідженнях на тхорах було показано, що він усуває вірус SARS-CoV2 за 24 години..

Пандемія COVID-19 виявляється оманливою та непередбачуваною в усьому світі. У той час як такі країни, як Велика Британія, повільно відновлюють роботу та послаблюють карантин через значно знижену захворюваність, сусідня Франція стикається з третьою хвилею, а такі країни, як Індія, зараз переживають найгіршу фазу пандемії, незважаючи на всю підготовку та нарощування потенціалу в минулому. один рік. Хоча кілька терапевтичних заходів були випробувані проти COVID-19, таких як використання дексаметазону та використання противірусних препаратів, таких як фавіправір і ремдезивір, для боротьби з хворобою, все ще триває пошук ефективного лікування з 239 противірусними сполуками, які розробляються. спрямовані на різні фази життєвого циклу вірусу¹. Крім того, тестуються інші способи запобігання проникненню вірусу в клітини, перешкоджаючи його зв’язуванню з клітиною-хазяїном. Це робиться шляхом розробки білків, які зв’язуються з білками вірусних шипів, таким чином запобігаючи їх взаємодії з вірусом рецептор АПФ 2 на клітині-хазяїні або розвиваються приманки рецептора ACE 2, які зв’язуються зі спайковим білком вірусу та інгібують його надходження всередину хазяїна.  

Кілька інших препаратів було розроблено для націлювання на вірусні білки, які утворюються після того, як вірус проникає в клітину-хазяїна, захоплює клітинний механізм і починає виробляти власні білки для подальшого використання їх для реплікації геному і, зрештою, створення більшої кількості вірусних частинок. З кількох білків ключовою мішенню білка є РНК-залежний RNA polymerase (RdRp), що копіює РНК. Вчені використовували кілька нуклеозидних і нуклеотидних аналогів, щоб обдурити RdRp, щоб він включив їх у вірусну РНК, що в кінцевому підсумку блокує RdRp і зупиняє реплікацію вірусу. Було використано кілька таких аналогів, таких як фавіпіравір і тріазавірин, обидва спочатку розроблені для боротьби з вірусами грипу; рибавірин, що використовується для лікування респіраторно-синцитіального вірусу та гепатиту С; галідезивір для блокування реплікації вірусів Ебола, Зіка та жовтої лихоманки; і ремдезивір, який спочатку використовувався проти вірусу Ебола. 

Хоча вакцинація дає певну надію у вигляді зменшення тяжкості захворювання після зараження, вона все одно не запобігає поширенню інфекції. Люди все ще можуть заразитися навіть після ефективної імунізації, що є достатньою причиною для швидкого пошуку противірусних засобів¹, як широкого спектру дії, так і специфічних (таким, як у нас є арсенал антибіотиків проти бактерій). Нещодавно згадується препарат під назвою Молнупіравір, нуклеозидний аналог цитидину, який можна приймати перорально і, як було показано, бореться з коронавірусною інфекцією. Денісон та його колеги повідомили, що молнупіравір зменшував реплікацію багатьох коронавірусів, включаючи SARS-CoV-2, у мишей.². Було показано, що він зменшує реплікацію вірусу в 100,000 XNUMX разів у мишей, створених з тканиною легенів людини.³. У разі тхорів молнупіравір не тільки зменшив симптоми, але й привів до нульової передачі вірусу протягом 24 годин.⁴. Автори цього дослідження стверджують, що це перша демонстрація перорального препарату, який швидко блокує передачу SARS-CoV-2. Особливо важливим було те, що лікування молнупіравіром запобігало передачі вірусу до нелікованих прямих контактів, незважаючи на тривалу безпосередню близькість джерела та контактних тварин. Цей повний блок може допомогти запобігти успішному поширенню SARS-CoV-2 вірус. В інших доклінічних дослідженнях на хом’яках молнупіравір у поєднанні з фавіпіравіром показав комбіновану дію на зниження вірусного навантаження, а не лікування тільки молнупіравіром та фавіпіравіром.⁵.  

Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження «Перший у людини», призначене для оцінки безпеки, переносимості та фармакокінетики молнупіравіру після перорального прийому здоровим добровольцям загалом у 130 суб’єктах, показує, що молнупіравір добре переносився без істотної несприятливі явища^6,7. На основі цих результатів дослідження фази 2 було проведено за участю 202 не госпіталізованих пацієнтів і показало більш швидке зниження інфекційного вірусу серед осіб із ранньою COVID-19 лікування молнупіравіром. Ці результати є багатообіцяючими, якщо їх підтвердять додаткові дослідження фази 2/3⁸ які тривають, а дослідження фази 3, які отримали дозвіл, можуть мати важливі наслідки для лікування та запобігання передачі вірусу SARS-CoV-2, який продовжує поширюватися та розвиватися в більшості країн по всьому світу. Якщо молнупіравір продемонструє багатообіцяючі результати у вищезгаданих випробуваннях, це вимагало б широкомасштабних та ефективних методів виробництва для його виробництва у великих кількостях. Нещодавні дослідження Джеймісона та його колег описували двоетапний ферментативний процес отримання молнупіравіру з цитидину без хроматографії.⁹. Це буде особливо корисно під час нарощування лікарського засобу для комерційного використання для розробки економічно ефективного процесу, щоб забезпечити доступність ліків за доступною ціною для постраждалих країн, особливо для країн, що розвиваються та слаборозвинених. 

***

посилання  

1. Служба Р., 2021. Поклик до зброї. Наука.  12 березня 2021 р.: вип. 371, випуск 6534, стор. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL та ін. Біодоступний противірусний засіб широкого спектру дії при пероральному застосуванні пригнічує SARS-CoV-2 у культурах епітеліальних клітин дихальних шляхів людини та множинні коронавіруси у мишей. Наука Переклад Ліки. 29 Квітень 2020: Vol. 12, випуск 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE та інші Інфекція SARS-CoV-2 ефективно лікується та запобігається за допомогою EIDD-2801. природа 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Терапевтично введений аналог рибонуклеозиду MK-4482/EIDD-2801 блокує передачу SARS-CoV-2 у тхорів. Натуральний мікробіол 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Абдельнабі Р., Фу К. та ін. 2021. Комбінована терапія молнупіравіром і фавіпіравіром призводить до помітного посилення ефективності на моделі інфекції хом’яків SARS-CoV2 через збільшення частоти мутацій у вірусному геномі. Препринт. BioRxiv. Опубліковано 01 березня 2021 р. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Художник В., Холман В., та ін 2021. Безпека людини, переносимість та фармакокінетика молнупіравіру, нового перорального противірусного засобу широкого спектру дії, що діє проти SARS-CoV-2. Протимікробні засоби та хіміотерапія. Опубліковано онлайн 19 квітня 2021 р. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, перше у людини дослідження, призначене для оцінки безпеки, переносимості та фармакокінетики EIDD-2801 після перорального введення здоровим добровольцям. Спонсор: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Ідентифікатор: NCT04392219. Доступний онлайн за адресою https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Доступ 20 квітня 2021 року.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Фаза 2/3, рандомізоване плацебо-контрольоване подвійне сліпе клінічне дослідження для оцінки ефективності, безпеки та фармакокінетики MK-4482 у негоспіталізованих дорослих з COVID-19. Спонсор: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Ідентифікатор: NCT04575597. Доступний онлайн за адресою https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Доступ до 05 травня 2021. 

9. Алквіст Г., МакГео К., та ін 2021. Прогрес на шляху до великомасштабного синтезу молнупіравіру (MK-4482, EIDD-2801) з цитидину. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Дата публікації: 8 квітня 2021 р. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***