«Гіпотеза Брадикініна» пояснює перебільшену запальну відповідь при COVID-19

Новий механізм для пояснення різних непов’язаних симптомів COVID-19 з’явився завдяки використанню другого найшвидшого суперкомп’ютера у світі, відомого як суперкомп’ютер Summit, у Національній лабораторії Оук-Рідж у Теннессі. Дослідження включало аналіз 2.5 мільярдів генетичних комбінацій із 17000 40,000 генетичних зразків і понад XNUMX XNUMX генів, щоб краще зрозуміти катастрофічний акт, який COVID-19 діє на організм людини. Знадобився майже тиждень, щоб проаналізувати ці генетичні комбінації, і дослідники висунули нову теорію під назвою гіпотеза брадикініну¹, що не тільки пояснює деякі з найбільш дивних і різноманітних симптомів COVID-19 але також пропонує потенційні методи лікування, багато з них вже схвалені FDA. 

Вірус SARS-CoV-2, який викликає COVID-19 зазвичай потрапляє в організм шляхом зв’язування з рецепторами ACE2 (у великій кількості присутні в клітинах носа). Потім він інфікує інші органи тіла, такі як кишечник, нирки та серце, де присутні рецептори ACE2.  

Аналіз показав, що SARS-CoV-2 викликав підвищення рівня АПФ2, одночасно знижуючи рівень АПФ в легеневих клітинах.². Нормальна функція АПФ2 в організмі людини полягає в зниженні артеріального тиску і діє проти іншого ферменту, відомого як АПФ (який має протилежну дію). Тому організм повинен збалансувати рівні АПФ і АПФ2, щоб підтримувати нормальний артеріальний тиск. Підвищення рівня ACE2 та зниження ACE спричинило підвищення рівня молекули, відомої як брадикінін, у клітинах (так звана «брадикініновий шторм»). Було показано, що брадикінін викликає біль і викликає розширення кровоносних судин і протікання, що може призвести до набряку та запалення навколишніх тканин. 

Неправильна регуляція брадикініну контролюється більшою системою, яка називається ренін-ангіотензиновою системою (RAS), яка контролює багато аспектів кровоносної системи і включає ферменти ACE2 і ACE. Вірус SARS-CoV-2 після інфікування підштовхує клітини організму, щоб збільшити рецептори ACE, тим самим збільшуючи ACE2 та інфікуючи більше клітин. Рецептори брадикініну також повторно чутливі, і організм також перестає ефективно розщеплювати брадикінін через зниження АПФ, як зазначено вище. АПФ зазвичай необхідний для деградації брадикініну. 

Крім брадикінінової бурі, комп’ютерний аналіз також виявив, що вироблення гіалуронової кислоти зросла, а ферменти, які її руйнують, значно зменшилися. Це викликає різке підвищення рівня гіалуронової кислоти, яка поглинає воду, утворюючи гідрогель³. Витік рідини в легені, викликаний брадикініновим штормом, у поєднанні з надлишком гіалуронової кислоти призводить до запобігання оптимальному поглинанню кисню та вивільненню вуглекислого газу в легенях сильно уражених COVID-19 пацієнтів. Це пояснює, чому доведено, що апарати штучної вентиляції легенів неефективні для таких пацієнтів, оскільки незалежно від того, який рівень кисню ви надаєте, легені не можуть його споживати через наявність гідрогелю в легенях, що в кінцевому підсумку призводить до задухи та смерті пацієнтів. 

Гіпотеза брадикініну може також пояснити серцево-судинні та неврологічні ефекти, які спостерігаються у COVID-19 пацієнтів. Шторми брадикініну можуть призвести до аритмій і низького кров'яного тиску, які часто спостерігаються у пацієнтів з Covid-19. Підвищення рівня брадикініну також може призвести до руйнування гематоенцефалічного бар’єру, викликаючи запалення та пошкодження мозку. 

Певний клас сполук, відомих як інгібітори АПФ, мають подібну дію на систему RAS, як COVID-19, підвищення рівня брадикініну. Здається, що ТОРС-коронавірус-2 діє так само, як і інгібітори АПФ. Два класичних симптоми Covid-19, сухий кашель і втома, також викликаються інгібіторами АПФ. Крім того, інгібітори АПФ також викликають втрату смаку та нюху, що також спостерігається у пацієнтів з COVID-19. 

Якщо вірити гіпотезі бардикініну, то вже існують ліки, схвалені FDA, які можуть знизити рівень брадикініну і, отже, забезпечувати полегшення від COVID-19. Ці препарати включають даназол, станозолол та екаллантид, які можуть зменшити вироблення брадикініну та потенційно зупинити брадикініновий шторм. Дослідження також вказує на використання вітаміну D як лікарського засобу, оскільки він бере участь у системі RAS, оскільки знижує рівень сполуки, відомої як REN. Це могло б зупинити смертельні брадикінінові бурі. Вітамін D вже був причетний до COVID-19, як описано раніше⁴ де недостатня кількість вітаміну D викликає серйозні симптоми COVID-19. Інші препарати, які можна використовувати, - це ті, які знижують рівень гіалуронової кислоти, наприклад гімекромон, який можна використовувати, щоб зупинити утворення гідрогелів у легенях. 

Хоча це дослідження описує гіпотезу, яка пояснює майже всі симптоми COVID-19 на даний момент, і надає єдину теорію, яку можна перевірити за допомогою доступних ліків, справжнім доказом пудингу буде тестування доступних ліків окремо або в комбінації в добре продумані клінічні випробування, щоб створити схему лікування, яка призведе до можливого лікування від COVID-19. 

*** 

посилання 

1. Гарвін MR, Альварес C, Miller JI, Prates ET, Walker AM та ін. Механістична модель та терапевтичні заходи щодо COVID-19 за участю RAS-опосередкованого брадикінінового шторму. eLife 2020;9: e59177 DOI: https://doi.org/10.7554/ELIFE.59177  

2. Чжоу P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W та ін. Спалах пневмонії, пов’язаний з новим коронавірусом ймовірного походження кажанів. Природа 2020. 579: 270–273. DOI: https://doi.org/10.1038/S41586-020-2012-7 

3. Некас Дж., Бартосікова Л., Браунер П., Колар Дж. Гіалуронова кислота (гіалуронан): огляд. Veterinarní Медицина (2008). 53:397–411. DOI: https://doi.org/10.17221/1930-ВЕТМЕД 

4. Соні Р., 2020. Недостатність вітаміну D (VDI) призводить до тяжких симптомів COVID-19. Науковий європейський. Доступний онлайн за адресою http://scientificeuropean.co.uk/vitamin-d-insufficiency-vdi-leads-to-severe-covid-19-symptoms/ Доступ 4^th Вересень 2020. 

***