«Гіпотеза Брадикініна» пояснює перебільшену запальну відповідь при COVID-19

A novel mechanism to explain the different unrelated symptoms of COVID-19 has come to light by exploiting the second fastest Supercomputer in the world known as Summit supercomputer at Oak Ridge National Lab in Tennessee. The study involved analysing 2.5 billion genetic combinations from 17000 genetic samples and more than 40,000 genes in order to better understand the catastrophic act that COVID-19 exerts on human body. It took almost a week to analyse these genetic combinations and researchers came up with a new theory called the bradykinin hypothesis¹, що не тільки пояснює деякі з найбільш дивних і різноманітних симптомів COVID-19 але також пропонує потенційні методи лікування, багато з них вже схвалені FDA. 

The SARS-CoV-2 virus that causes COVID-19 generally enters the body by binding to ACE2 receptors (present in abundance in the cells of the nose). It then goes on to infect the other organs of the body such as intestine, kidney and heart where ACE2 receptors are present.  

Аналіз показав, що SARS-CoV-2 викликав підвищення рівня АПФ2, одночасно знижуючи рівень АПФ в легеневих клітинах.². Нормальна функція АПФ2 в організмі людини полягає в зниженні артеріального тиску і діє проти іншого ферменту, відомого як АПФ (який має протилежну дію). Тому організм повинен збалансувати рівні АПФ і АПФ2, щоб підтримувати нормальний артеріальний тиск. Підвищення рівня ACE2 та зниження ACE спричинило підвищення рівня молекули, відомої як брадикінін, у клітинах (так звана «брадикініновий шторм»). Було показано, що брадикінін викликає біль і викликає розширення кровоносних судин і протікання, що може призвести до набряку та запалення навколишніх тканин. 

Неправильна регуляція брадикініну контролюється більшою системою, яка називається ренін-ангіотензиновою системою (RAS), яка контролює багато аспектів кровоносної системи і включає ферменти ACE2 і ACE. Вірус SARS-CoV-2 після інфікування підштовхує клітини організму, щоб збільшити рецептори ACE, тим самим збільшуючи ACE2 та інфікуючи більше клітин. Рецептори брадикініну також повторно чутливі, і організм також перестає ефективно розщеплювати брадикінін через зниження АПФ, як зазначено вище. АПФ зазвичай необхідний для деградації брадикініну. 

Крім брадикінінової бурі, комп’ютерний аналіз також виявив, що вироблення гіалуронової кислоти зросла, а ферменти, які її руйнують, значно зменшилися. Це викликає різке підвищення рівня гіалуронової кислоти, яка поглинає воду, утворюючи гідрогель³. The leakage of fluid into lungs caused by bradykinin storm coupled with excess hyaluronic acid results preventing optimal oxygen uptake and carbon dioxide release in the lungs of severely affected COVID-19 patients. This explains why the ventilators have been proven to be ineffective in such patients as no matter what the level of oxygen you provide, the lungs are unable to consume it due to the presence of hydrogel in lungs leading to ultimately suffocation and death in patients. 

Гіпотеза брадикініну може також пояснити серцево-судинні та неврологічні ефекти, які спостерігаються у COVID-19 patients. Bradykinin storms could lead to arrhythmias and low blood pressure, which are often seen in Covid-19 patients. Increased bradykinin levels can also lead to breakdown of blood-brain barrier causing inflammation and brain damage. 

Певний клас сполук, відомих як інгібітори АПФ, мають подібну дію на систему RAS, як COVID-19, підвищення рівня брадикініну. Здається, що ТОРС-коронавірус-2 діє так само, як і інгібітори АПФ. Два класичних симптоми Covid-19, сухий кашель і втома, також викликаються інгібіторами АПФ. Крім того, інгібітори АПФ також викликають втрату смаку та нюху, що також спостерігається у пацієнтів з COVID-19. 

Якщо вірити гіпотезі бардикініну, то вже існують ліки, схвалені FDA, які можуть знизити рівень брадикініну і, отже, забезпечувати полегшення від COVID-19. Ці препарати включають даназол, станозолол та екаллантид, які можуть зменшити вироблення брадикініну та потенційно зупинити брадикініновий шторм. Дослідження також вказує на використання вітаміну D як лікарського засобу, оскільки він бере участь у системі RAS, оскільки знижує рівень сполуки, відомої як REN. Це могло б зупинити смертельні брадикінінові бурі. Вітамін D вже був причетний до COVID-19, як описано раніше⁴ де недостатня кількість вітаміну D викликає серйозні симптоми COVID-19. Інші препарати, які можна використовувати, - це ті, які знижують рівень гіалуронової кислоти, наприклад гімекромон, який можна використовувати, щоб зупинити утворення гідрогелів у легенях. 

Хоча це дослідження описує гіпотезу, яка пояснює майже всі симптоми COVID-19 на даний момент, і надає єдину теорію, яку можна перевірити за допомогою доступних ліків, справжнім доказом пудингу буде тестування доступних ліків окремо або в комбінації в добре продумані клінічні випробування, щоб створити схему лікування, яка призведе до можливого лікування від COVID-19. 

*** 

посилання 

1. Гарвін MR, Альварес C, Miller JI, Prates ET, Walker AM та ін. Механістична модель та терапевтичні заходи щодо COVID-19 за участю RAS-опосередкованого брадикінінового шторму. eLife 2020;9: e59177 DOI: https://doi.org/10.7554/ELIFE.59177  

2. Чжоу P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W та ін. Спалах пневмонії, пов’язаний з новим коронавірусом ймовірного походження кажанів. Природа 2020. 579: 270–273. DOI: https://doi.org/10.1038/S41586-020-2012-7 

3. Некас Дж., Бартосікова Л., Браунер П., Колар Дж. Гіалуронова кислота (гіалуронан): огляд. Veterinarní Медицина (2008). 53:397–411. DOI: https://doi.org/10.17221/1930-ВЕТМЕД 

4. Соні Р., 2020. Недостатність вітаміну D (VDI) призводить до тяжких симптомів COVID-19. Науковий європейський. Доступний онлайн за адресою http://scientificeuropean.co.uk/vitamin-d-insufficiency-vdi-leads-to-severe-covid-19-symptoms/ Доступ 4^th Вересень 2020. 

***