Різний (позитивний і негативний) вплив нікотину на мозок

Нікотин має широкий спектр нейрофізіологічних ефектів, не всі з яких негативні, незважаючи на поширену думку про нікотин як про шкідливу речовину. Нікотин має різні прокогнітивні ефекти і навіть використовується в трансдермальній терапії для покращення уваги, пам’яті та психомоторної швидкості при легких когнітивних порушеннях¹. Крім того, агоністи нікотинових рецепторів досліджуються для лікування шизофренії та Хвороба Альцгеймера² показуючи, що вплив молекули є комплексним, а не чорно-білим, як це описано в ЗМІ.

Нікотин є центральним нервова система стимулятор³ з позитивним і негативним впливом на мозок (оцінка позитивного та негативного, визначена впливом на поведінку які вважаються соціально продуктивними для добробуту індивідів, із суб’єктивними позитивними ефектами, що представляють підвищення добробуту індивідів у суспільстві). Нікотин впливає на сигналізацію різних нейромедіаторів у мозку⁴, головним чином діючи через нікотинові рецептори нейромедіатора ацетилхоліну⁵ і його характеристики звикання виникають через його стимуляцію вивільнення дофаміну в nucleus accumbens⁶ у частині мозку, відомій як базальний передній мозок, який створює суб’єктивне відчуття задоволення (винагороди), що дозволяє створити адиктивну поведінку⁷ наприклад ланцюгове куріння.

Нікотин є агоністом нікотинових ацетилхолінових (nACh) рецепторів, які є іонотропними (агонізм викликає відкриття певних іонних каналів)⁸. У цій статті будуть виключені рецептори, які знаходяться в нервово-м’язових з’єднаннях. Ацетилхолін агонізує обидва типи ацетилхолінових рецепторів: нікотинові та мускаринові рецептори, які є метаботропними (агонізм індукує низку метаболічних етапів)⁹. Сила та ефективність фармакологічних агентів щодо рецепторів є багатофакторною, включаючи спорідненість зв’язування, здатність викликати агоністичний ефект (наприклад, індукцію транскрипції генів), вплив на рецептор (деякі агоністи можуть спричинити зниження регуляції рецепторів), дисоціацію від рецептора тощо¹⁰. У випадку нікотину він зазвичай вважається принаймні помірно сильним агоністом рецептора nACh¹¹, тому що, незважаючи на значні відмінності в хімічній структурі нікотину та ацетилхоліну, обидві молекули містять область з катіоном азоту (позитивно заряджений азот) та іншу область акцептора водневого зв’язку¹².

Рецептор nACh складається з 5 поліпептидних субодиниць, і мутації в субодиницях поліпептидного ланцюга, що викликають обмежений агонізм рецепторів nACh, можуть спричинити різні неврологічні патології, такі як епілепсія, розумова відсталість і когнітивний дефіцит.¹³. При хворобі Альцгеймера рецептори nACh знижуються¹⁴, струм курці асоціюються зі зниженням ризику хвороби Паркінсона на 60%.¹⁵Для лікування хвороби Альцгеймера використовуються препарати, що посилюють агонізм nACh у мозку¹⁶ (Наразі агоністи nACh розробляються для лікування хвороби Альцгеймера¹⁷) і той факт, що нікотин є прискорювачем когнітивних функцій у низьких і помірних дозах¹⁸ підкреслює важливість агонізму рецептора nACh для оптимальної когнітивної функції.

Основними проблемами для здоров'я, пов'язаними з курінням, є рак і серцеві захворювання¹⁹. Однак ризики куріння не обов’язково повинні бути такими ж, як ризики вживання нікотину без тютюну, наприклад, через випаровування нікотинової рідини або жування нікотинової жуйки. Серцево-судинна токсичність споживання нікотину значно нижча, ніж куріння сигарет²⁰. Короткострокове та довготривале вживання нікотину, як правило, не прискорює відкладення артеріальних бляшок²⁰ але все ще може становити ризик через судинозвужувальну дію нікотину²⁰. Крім того, було перевірено генотоксичність (отже, канцерогенність) нікотину. Деякі аналізи, що оцінюють генотоксичність нікотину, показують потенційну канцерогенність через хромосомні аберації та обмін сестринськими хроматидами при концентраціях нікотину лише в 2-3 рази вищих, ніж концентрації нікотину в сироватці курця.²¹. Однак дослідження впливу нікотину на людські лімфоцити не показало жодного ефекту²¹ але це може бути аномальним, враховуючи зменшення пошкодження ДНК, викликаного нікотином, при сумісній інкубації з антагоністом рецептора nACh²¹ припускаючи, що спричинення окислювального стресу нікотином може залежати від активації самого рецептора nACh²¹.

Тривале вживання нікотину може викликати десенсибілізацію рецепторів nACh²² оскільки ендогенний ацетилхолін може метаболізуватися ферментом ацетилхолінестеразою, тоді як нікотин не може, що призводить до тривалого зв’язування рецепторів²². У мишей, які піддавалися впливу парів, що містять нікотин, протягом 6 місяців, вміст дофаміну у фронтальній корі головного мозку (FC) значно збільшувався, тоді як вміст дофаміну в смугастому тілі (STR) значно знижувався.²³. Значного впливу на концентрацію серотоніну не було²³. Рівень глутамату (збуджуючого нейромедіатора) був помірно збільшений як у FC, так і в STR і ГАМК (гальмівний нейромедіатор був помірно знижений в обох²³. Оскільки ГАМК пригнічує вивільнення дофаміну, тоді як глутамат посилює його²³значну дофамінергічну активацію мезолімбічного шляху²⁴ (пов’язане з винагородою та поведінкою²⁵) і вивільняючу дію нікотину на ендогенні опіоїди²⁶ може пояснити високу залежність від нікотину та розвиток адиктивної поведінки. Нарешті, підвищення активності рецепторів дофаміну та nACh може пояснити покращення від нікотину моторної відповіді в тестах зосередженої та постійної уваги та пам’яті розпізнавання.²⁷.

***

Список використаної літератури:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Нікотинове лікування легких когнітивних порушень. 6-місячне подвійне сліпе пілотне клінічне дослідження. неврологія. 2012 січня 10 р.; 78(2): 91–101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Вудрафф-Пак ДС. і Gould TJ., 2002. Нікотинові ацетилхолінові рецептори нейронів: участь у хворобі Альцгеймера та шизофренії. Огляди поведінкової та когнітивної нейронауки. Том: 1 випуск: 1, сторінка(и): 5-20 Випуск опублікований: 1 березня 2002 р. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Інтернет]. Bethesda (MD): Національна медична бібліотека (США), Національний центр біотехнологічної інформації; 2004-. Резюме PubChem Compound для CID 89594, нікотин; [цитовано 2021 травня 8]. Доступний з: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Біологічні аспекти зв'язку між курінням і депресією. Харв Рев Психіатрія. 2000, вересень; 8 (3): 99-110. PMID: 10973935. Доступно онлайн за адресою https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Беновіц Н.Л. (2009). Фармакологія нікотину: залежність, захворювання, викликані курінням, і терапевтичні засоби. Річний огляд фармакології та токсикології, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Фу І, Матта С.Г., Гао В., Брауер В.Г., Шарп Б.М. Системний нікотин стимулює вивільнення дофаміну в прилеглому ядрі: переоцінка ролі рецепторів N-метил-D-аспартату у вентральній тігментальній області. J Pharmacol Exp Ther. 2000, серпень; 294 (2): 458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Ді К'яра, Г., Бассарео, В., Фену, С., Де Лука, Массачусетс, Спіна, Л., Кадоні, К., Аквас, Е., Карбоні, Е., Валентині, В., і Лекка, Д. (2004). Дофамін і наркотична залежність: зв'язок оболонки прилеглого ядра. Нейрофармакологія, 47 Suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Альбукерке, EX, Перейра, EF, Alkondon, M., & Rogers, SW (2009). Нікотинові ацетилхолінові рецептори ссавців: від структури до функції. Фізіологічні огляди, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang and Neumann, 1980. Ацетилхоліновий рецептор. Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. Доступно онлайн за адресою https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Доступ 07 травня 2021 року.   

10. Kelly A Berg, William P Clarke, Making Sense of Pharmacology: Inverse Agonism and Functional Selectivity, Міжнародний журнал нейропсихофармакології, Том 21, Випуск 10, жовтень 2018, Сторінки 962 – 977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale's Pharmacology, International Edition Rang, Humphrey P.; Дейл, Морін М.; Ріттер, Джеймс М.; Квітка, Род Дж.; Хендерсон, Грем 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Дані JA (2015). Структура та функція нейронального нікотинового ацетилхолінового рецептора та реакція на нікотин. Міжнародний огляд нейробіології, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Мутації рецепторів нікотинового ацетилхоліну. У: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA та ін., редактори. Основні механізми епілепсії Джаспера [Інтернет]. 4-е видання. Bethesda (MD): Національний центр біотехнологічної інформації (США); 2012. Доступний з: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Нарахаші, Т., Марсалец, В., Морігучі, С., Йе, Дж. З., Чжао, X. (2003). Унікальний механізм дії ліків від Альцгеймера на нікотинові ацетилхолінові рецептори мозку та NMDA-рецептори. науки про життя, 74(2-3), 281 – 291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Маппін-Казірер Б., Пан Х., та ін 2020. Куріння тютюну та ризик хвороби Паркінсона. 65-річне спостереження за 30,000 94 чоловіками-британськими лікарями. неврологія. том. 20 немає 2132 e2138e32371450. PubMed: XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Феррейра-Вієйра, TH, Гімарайш, І.М., Сілва, FR, та Рібейро, FM (2016). Хвороба Альцгеймера: вплив на холінергічну систему. Сучасна нейрофармакологія, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Розробка нікотинових агоністів для лікування хвороби Альцгеймера. In: Giacobini E., Becker RE (eds) Disease Alzheimer Disease. Досягнення в терапії хвороби Альцгеймера. Birkhäuser Бостон. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Валентин, Г., і Софуоглу, М. (2018). Когнітивні ефекти нікотину: останні досягнення. Сучасна нейрофармакологія, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Вплив куріння на здоров’я. Доступно онлайн за адресою https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Доступ 07 травня 2021 року.  

20. Benowitz, NL, & Burbank, AD (2016). Серцево-судинна токсичність нікотину: наслідки для використання електронних сигарет. Тенденції розвитку серцево-судинної медицини, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Саннер, Т., Грімсруд, Т.К. (2015). Нікотин: канцерогенність і вплив на реакцію на лікування раку – огляд. Кордони в онкології, 5, 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Дані JA (2015). Структура та функція нейронального нікотинового ацетилхолінового рецептора та реакція на нікотин. Міжнародний огляд нейробіології, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Аласмарі Ф., Олександр ЛЕК., та ін 2019. Вплив хронічного вдихання парів електронних сигарет, що містять нікотин, на нейромедіатори у лобовій корі та смугастому тілі мишей C57BL/6. Фронт. Pharmacol., 12 серпня 2019 р. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Кларк П.Б. (1990). Мезолімбічна активація дофаміну – ключ до посилення нікотину?. Симпозіум Ciba Foundation, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Мезолімбічний шлях. Доступно онлайн за адресою https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Доступ 07 травня 2021 року.  

26. Hadjiconstantinou M. and Neff N., 2011. Нікотин та ендогенні опіоїди: нейрохімічні та фармакологічні докази. Нейрофармакологія. Том 60, випуски 7–8, червень 2011 р., сторінки 1209–1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al 2001. Вплив нікотину на активацію мозку під час виконання завдання робочої пам'яті. Proceedings of the National Academy of Sciences Apr 2001, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***