LZTFL1: Виявлено ген високого ризику COVID-19, загальний для жителів Південної Азії

Експресія LZTFL1 викликає високі рівні TMPRSS2 шляхом інгібування ЕМТ (епітеліально-мезенхімальний перехід), реакції розвитку, що бере участь у загоєнні ран і одужанні від хвороба. Подібно до TMPRSS2, LZTFL1 представляє потенціал наркотик мішень, яку можна використовувати для розробки нових ліків проти COVID-19. 

COVID-19 хвороба спричинив хаос серед мільйонів людей у ​​всьому світі, що призвело до мільйонів смертей у всьому світі та призвело до повної зупинки економіки більшості країн. Дослідження за останні 2 роки привели до значного прогресу в розумінні захворювання, що призвело до визначення мішеней ліків для розробки ліків від COVID-19 і розробка ефективних вакцин для запобігання подальшому поширенню хвороби. Однак ми все ще далекі від повного розуміння хвороби, спричиненої SARS-CoV-2, і необхідні подальші дослідження, які тривають, щоб краще зрозуміти наші знання про COVID-19. 

У дослідницькій статті, опублікованій учора в Nature Genetics, дослідники ідентифікували ген LZTFL1 (фактор транскрипції лейцинової застібки, як 1), який може бути причетним до виникнення важких COVID-19 захворювання у людей південноазіатського походження. Це стало можливим завдяки проведенню GWAS (широкогеномних асоціаційних досліджень) з використанням обчислювальних і мокрих лабораторних експериментів і виявлення області хромосоми людини 3p21.31 як такої, що має найсильніший зв’язок і надає сприйнятливість до інфекції COVID-19.¹. Генетичні варіації в генах, присутніх в локусі 3p21.31, представляють вдвічі підвищений ризик дихальної недостатності від COVID-19². Крім того, генетичні варіації в генах у цьому локусі хромосоми є носіями понад 60% осіб з південноазіатським походженням (SAS), порівняно з 15% груп європейського походження (EUR). Це може бути однією з причин пояснити постійну високу сприйнятливість до інфекції та вищий рівень смертності у цій популяції в таких країнах, як Великобританія.^3,4. 

LZTFL1 є одним із таких генів, пов’язаних з локусом 3p21.31, і його аномально висока експресія, спричинена взаємодією енхансера rs1773054 з промотором LZTFL1, має серйозні наслідки для захворювання COVID-19, що робить людей дуже сприйнятливими та викликає захворювання високого ступеня тяжкості. Підвищена експресія LZTF1 інгібує ЕМТ (епітеліальний мезенхімальний перехід)⁵, шлях розвитку, який активується вірусною відповіддю і відіграє важливу роль у вродженій імунній відповіді та у відновленні після інфекції. Знижена експресія LZTFL1 сприяє EMT⁶ викликаючи проліферацію епітеліальних клітин для відновлення пошкоджених тканин, тим самим долаючи хворобу. У контексті вірусної інфекції SARS-CoV-2 ЕМТ також призводить до дерегуляції рецептора ACE2 і TMPRSS2 (протеази серинової мембрани типу 2), що пригнічує проникнення вірусу в епітеліальні клітини легенів. І навпаки, інгібування ЕМТ, спричинене підвищенням рівня LZTFL1, призводить до підвищення рівнів ACE2 та TMPRSS2, тим самим сприяючи проникненню вірусу та спричиняючи тяжке захворювання COVID-19. Потрібні подальші дослідження, щоб отримати більше уявлень про роль і взаємодію шляху ЕМТ з LZTFL1 в контексті спричинення захворювання легень. 

Нещодавно ми обговорювали важливість TMPRSS2 як потенційної лікарської мішені та розробку MM3122, нового препарату-кандидата для лікування COVID-19.⁷. Більш висока експресія LZTFL1 також викликає високі рівні TMPRSS2, пригнічуючи ЕМТ⁸. Подібно до TMPRSS2, LZTFL1 також являє собою потенційну лікарську мішень, яку можна використовувати для розробки нових ліків проти COVID-19.  

*** 

Список використаної літератури: 

1. Даунс, DJ, Крос, AR, Хуа, П. та ін. Ідентифікація LZTFL1 як кандидата ефекторного гена в локусі ризику COVID-19. Нат Жене (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. та ін. Дослідження загальногеномного асоціації тяжкої форми COVID-19 з дихальною недостатністю. Н. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Нафілян В., Іслам Н., Матур Р. та ін. Етнічні відмінності в смертності від COVID-19 під час перших двох хвиль пандемії коронавірусу: загальнонаціональне когортне дослідження 29 мільйонів дорослих в Англії. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Виправлення до: COVID-19 у реанімації: епідеміологія першої хвилі епідемії в Англії, Уельсі та Північній Ірландії. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Каллурі Р. та Вайнберг Р. А. Основи епітеліально-мезенхімального переходу. J. Clin. Invest. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 пригнічує пухлинний генез легенів, підтримуючи диференціацію епітеліальних клітин легенів. Онкоген 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Соні Р. 2012. MM3122: провідний кандидат на створення нового противірусного препарату для COVID-19. Науковий європейський. Опубліковано 1 листопада 2021 року. Доступно в Інтернеті за адресою http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. та ін. Пухлин-супресивні функції транскрипційного фактора лейцину-блискавки 1. Рак Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***