LZTFL1: Виявлено ген високого ризику COVID-19, загальний для жителів Південної Азії

Експресія LZTFL1 викликає високий рівень TMPRSS2, пригнічуючи EMT (епітеліально-мезенхімальний перехід) – реакцію розвитку, що бере участь у загоєнні ран та одужанні від хвороби . Подібно до TMPRSS2, LZTFL1 являє собою потенційну мішень для розробки нових препаратів проти COVID-19.

Хвороба COVID-19 спричинила хаос серед мільйонів людей у ​​всьому світі, призвівши до мільйонів смертей у всьому світі та довівши економіку більшості країн до повної зупинки. Дослідницькі роботи протягом останніх 2 років призвели до значного прогресу в розумінні хвороби, що дозволило визначити лікарські цілі для розробки ліків від COVID-19 та розробити ефективні вакцини для запобігання подальшому поширенню хвороби. Однак нам ще далеко до повного розуміння хвороби, спричиненої SARS-CoV-2, і подальші дослідження є необхідними та тривають, щоб краще зрозуміти наші знання про COVID-19.

У дослідницькій роботі, опублікованій вчора в Nature Genetics, дослідники виявили ген LZTFL1 (транскрипційний фактор лейцинової блискавки, подібний до 1), який може бути пов'язаний з виникненням тяжкого перебігу захворювання на COVID-19 у людей південноазійського походження. Це стало можливим завдяки проведенню GWAS (досліджень асоціації всього геному) з використанням як обчислювальних, так і лабораторних експериментів, і виявили ділянку хромосоми людини 3p21.31 як таку, що має найсильнішу асоціацію та забезпечує схильність до інфекції COVID-19 ¹ . Генетична варіація генів, присутніх у локусі 3p21.31, представляє подвійне збільшення ризику дихальної недостатності від COVID-19 ² . Крім того, генетичні варіації генів у цьому локусі хромосоми є носіями понад 60% осіб південноазійського походження (SAS) порівняно з 15% груп європейського походження (EUR). Це може бути однією з причин, що пояснює постійну високу схильність до інфекції та вищий рівень смертності в цій популяції в таких країнах, як Велика Британія ^3,4.

LZTFL1 – це один із таких генів, пов'язаний з локусом 3p21.31, і його аномально висока експресія, спричинена взаємодією енхансера rs1773054 з промотором LZTFL1, має серйозні наслідки для захворювання на COVID-19, роблячи людей дуже сприйнятливими та спричиняючи захворювання з високим рівнем тяжкості. Підвищена експресія LZTF1 пригнічує EMT (епітеліально-мезенхімальний перехід) ⁵ , шлях розвитку, який активується вірусною відповіддю та відіграє важливу роль у вродженій імунній відповіді та в одужанні від інфекції. Знижена експресія LZTFL1 сприяє EMT ⁶ , що викликає проліферацію епітеліальних клітин для відновлення пошкоджених тканин, тим самим долаючи хворобу. У контексті вірусної інфекції SARS-CoV-2, EMT також призводить до порушення регуляції рецептора ACE2 та TMPRSS2 (серинової мембранної протеази 2 типу), що пригнічує проникнення вірусу в епітеліальні клітини легень. І навпаки, пригнічення EMT, спричинене підвищеним рівнем LZTFL1, призводить до підвищення рівнів ACE2 та TMPRSS2, тим самим сприяючи проникненню вірусу та спричиняючи важкий перебіг захворювання на COVID-19. Необхідні подальші дослідження, щоб глибше зрозуміти роль та взаємодію шляху EMT з LZTFL1 у контексті виникнення захворювань легень.

Нещодавно ми обговорювали важливість TMPRSS2 як потенційної мішені для ліків та розробку MM3122, нового препарату-кандидата для лікування COVID-19 ⁷ . Вища експресія LZTFL1 також викликає високі рівні TMPRSS2, пригнічуючи EMT ⁸ . Подібно до TMPRSS2, LZTFL1 також являє собою потенційну мішень для ліків, яку можна використовувати для розробки нових препаратів проти COVID-19.

*** 

Список використаної літератури: 

1. Даунс, DJ, Крос, AR, Хуа, П. та ін. Ідентифікація LZTFL1 як кандидата ефекторного гена в локусі ризику COVID-19. Нат Жене (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. та ін. Дослідження загальногеномного асоціації тяжкої форми COVID-19 з дихальною недостатністю. Н. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Нафілян В., Іслам Н., Матур Р. та ін. Етнічні відмінності в смертності від COVID-19 під час перших двох хвиль пандемії коронавірусу: загальнонаціональне когортне дослідження 29 мільйонів дорослих в Англії. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Виправлення до: COVID-19 у реанімації: епідеміологія першої хвилі епідемії в Англії, Уельсі та Північній Ірландії. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Каллурі Р. та Вайнберг Р. А. Основи епітеліально-мезенхімального переходу. J. Clin. Invest. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 пригнічує пухлинний генез легенів, підтримуючи диференціацію епітеліальних клітин легенів. Онкоген 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Соні Р. 2012. MM3122: провідний кандидат на створення нового противірусного препарату для COVID-19. Науковий європейський. Опубліковано 1 листопада 2021 року. Доступно в Інтернеті за адресою http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. та ін. Пухлин-супресивні функції транскрипційного фактора лейцину-блискавки 1. Рак Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***