Дослідники знайшли спосіб створювати ефективні ліки, надаючи сполукі правильну 3D-орієнтацію, що важливо для її біологічний діяльність.
Прогрес у сфері охорони здоров’я залежить від розуміння біології a хвороба, розробка методик і ліків для правильної діагностики і, зрештою, лікування захворювання. Після багатьох десятиліть досліджень вчені отримали розуміння складних механізмів, які беруть участь у певній хворобі, що призвело до багатьох нових відкриттів. Але є ще кілька проблем, з якими ми стикаємося, коли справа доходить до пошуку та розробки нового препарату, який запропонував би новий спосіб лікування. У нас досі немає медикаменти або методи боротьби з багатьма хворобами. Шлях від першого відкриття потенційного препарату до його розробки є не тільки складним, трудомістким і дорогим, але іноді навіть після років досліджень бувають погані результати, і вся наполеглива робота йде марно.
На основі структури дизайн препарату тепер є потенційною сферою, в якій було досягнуто успіху для нових ліків. Це стало можливим завдяки масивній та зростаючій геномній, протеомній та структурній інформації, доступній для людей. Ця інформація дозволила визначити нові цілі та дослідити взаємодію між препаратами та їхніми мішенями для відкриття ліків. Рентгенівська кристалографія та біоінформатика дозволили отримати багату структурну інформацію про наркотик цілі. Незважаючи на цей прогрес, значним викликом у відкритті ліків є здатність контролювати тривимірну (3D) структуру молекул – потенційних ліків – з дрібною точністю. Такі обмеження є серйозною перешкодою для відкриття нових ліків.
У дослідженні, опублікованому в наука, Команда під керівництвом дослідників з Центру вищих навчальних закладів Міського університету Нью-Йорка розробила спосіб, який дозволяє швидше та надійніше змінювати тривимірну структуру хімічних молекул під час процесу відкриття ліків. Команда спиралася на роботу лауреата Нобелівської премії Акіри Сузукі, хіміка, який розробив реакції перехресного сполучення, які показали, що два атоми вуглецю можуть зв’язуватися за допомогою паладієвих каталізаторів, і він отримав Нобелівську премію за цю конкретну роботу. Його оригінальне відкриття дозволило дослідникам швидше конструювати та синтезувати нові препарати-кандидати, але воно обмежилося створенням лише плоских двовимірних молекул. Ці нові молекули були успішно використані для застосування в медицині чи промисловості, але метод Сузукі не міг бути використаний для маніпулювання 3D-структурою молекули під час розробки та розробки нового препарату.
Більшість біологічних сполук, які використовуються в галузі медицини, є хіральними молекулами, що означає, що дві молекули є дзеркальними відображеннями одна одної, хоча вони можуть мати однакову двовимірну структуру – як права і ліва рука. Такі дзеркальні молекули матимуть різну біологічну дію та реакцію в організмі. Одне дзеркальне відображення може бути корисним з медичної точки зору, а інше може мати негативний ефект. Яскравим прикладом цього є трагедія з талідомідом у 2-х і 1950-х роках, коли препарат талідомід призначали вагітним жінкам як заспокійливий засіб у вигляді обох його дзеркальних відображень, одне дзеркальне відображення було корисним, а інше викликало руйнівні вроджені дефекти у новонароджених. тим жінкам, які вживали не той наркотик. Цей сценарій надає значення контролю вирівнювання окремих атомів, які складають тривимірну структуру молекули. Хоча реакції перехресного зчеплення Сузукі регулярно використовуються для відкриття ліків, прогалина ще не заповнена в маніпулюванні тривимірною структурою молекул.
Це дослідження було спрямоване на досягнення контролю, який допоміг би вибірково формувати дзеркальні зображення молекули. Дослідники розробили метод ретельного орієнтування молекул у їхніх тривимірних структурах. Вони вперше розробили статистичні методи, які передбачають результат хімічного процесу. Потім ці моделі були застосовані для розробки відповідних умов, у яких можна було б контролювати тривимірну молекулярну структуру. Під час реакції перехресного сполучення, каталізованої паладієм, додаються різні фосфінові добавки, які впливають на кінцеву 3D-геометрію продукту перехресного зчеплення, і розуміння цього процесу було вирішальним. Кінцевою метою було або зберегти тривимірну орієнтацію початкової молекули, або інвертувати її, щоб створити її дзеркальне відображення. Методологія повинна «вибірково» або зберігати, або інвертувати геометрію молекули.
Ця техніка може допомогти дослідникам створювати бібліотеки структурно різноманітних нових сполук, маючи при цьому можливість контролювати тривимірну структуру або архітектуру цих сполук. Це дозволить швидше та ефективніше відкривати та розробляти нові ліки та ліки. Виявлення та дизайн ліків на основі структури має невикористаний потенціал, який можна використати для відкриття нових ліків. Після того, як ліки виявлено, попереду ще довгий шлях від лабораторії до випробувань на тваринах і, нарешті, до клінічних випробувань на людях, після яких ліки доступні на ринку. Поточне дослідження забезпечує міцну основу та влучну відправну точку для процесу відкриття ліків.
***
{Ви можете прочитати оригінальну дослідницьку роботу, натиснувши посилання DOI, наведене нижче в списку цитованих джерел(ів)}
Джерела
Zhao S та ін. 2018. Енантіодивергентне утворення C–C зв’язку, яке каталізується Pd, можливе через параметризацію ліганду. наука. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
