Researchers have discovered a way to be able to design efficient medicines by giving the compound a correct 3D orientation which is important for its біологічний діяльність
Прогрес у сфері охорони здоров’я залежить від розуміння біології a хвороба, developing techniques and medicines for correct diagnosis and finally, treatment of the disease. After many decades of research scientists have gained an understanding of complex mechanisms which are involved in a particular disease which has led to many novel discoveries. But there are still several challenges that we face when it comes to finding and developing a new drug which would offer a novel way of treatment. We still have no медикаменти or methods to combat many diseases. The journey from first discovering a potential drug and developing it is not only complex, time-consuming and expensive but sometimes even after years of study there are poor outcomes and all hard work goes in vain.
На основі структури дизайн препарату тепер є потенційною сферою, в якій було досягнуто успіху для нових ліків. Це стало можливим завдяки масивній та зростаючій геномній, протеомній та структурній інформації, доступній для людей. Ця інформація дозволила визначити нові цілі та дослідити взаємодію між препаратами та їхніми мішенями для відкриття ліків. Рентгенівська кристалографія та біоінформатика дозволили отримати багату структурну інформацію про наркотик цілі. Незважаючи на цей прогрес, значним викликом у відкритті ліків є здатність контролювати тривимірну (3D) структуру молекул – потенційних ліків – з дрібною точністю. Такі обмеження є серйозною перешкодою для відкриття нових ліків.
У дослідженні, опублікованому в наука, Команда під керівництвом дослідників з Центру вищих навчальних закладів Міського університету Нью-Йорка розробила спосіб, який дозволяє швидше та надійніше змінювати тривимірну структуру хімічних молекул під час процесу відкриття ліків. Команда спиралася на роботу лауреата Нобелівської премії Акіри Сузукі, хіміка, який розробив реакції перехресного сполучення, які показали, що два атоми вуглецю можуть зв’язуватися за допомогою паладієвих каталізаторів, і він отримав Нобелівську премію за цю конкретну роботу. Його оригінальне відкриття дозволило дослідникам швидше конструювати та синтезувати нові препарати-кандидати, але воно обмежилося створенням лише плоских двовимірних молекул. Ці нові молекули були успішно використані для застосування в медицині чи промисловості, але метод Сузукі не міг бути використаний для маніпулювання 3D-структурою молекули під час розробки та розробки нового препарату.
Більшість біологічних сполук, які використовуються в галузі медицини, є хіральними молекулами, що означає, що дві молекули є дзеркальними відображеннями одна одної, хоча вони можуть мати однакову двовимірну структуру – як права і ліва рука. Такі дзеркальні молекули матимуть різну біологічну дію та реакцію в організмі. Одне дзеркальне відображення може бути корисним з медичної точки зору, а інше може мати негативний ефект. Яскравим прикладом цього є трагедія з талідомідом у 2-х і 1950-х роках, коли препарат талідомід призначали вагітним жінкам як заспокійливий засіб у вигляді обох його дзеркальних відображень, одне дзеркальне відображення було корисним, а інше викликало руйнівні вроджені дефекти у новонароджених. тим жінкам, які вживали не той наркотик. Цей сценарій надає значення контролю вирівнювання окремих атомів, які складають тривимірну структуру молекули. Хоча реакції перехресного зчеплення Сузукі регулярно використовуються для відкриття ліків, прогалина ще не заповнена в маніпулюванні тривимірною структурою молекул.
This study was aimed at achieving control which would help in selectively forming the mirror images of a molecule. Researchers designed a method to carefully orient the molecules within their 3D structures. They first developed statistical methods which predict outcome of a chemical process. Then these models were applied to develop suitable conditions in which 3D molecular structure could be controlled. During palladium-catalysed cross-coupling reaction different phosphine additives are added which influence the final 3D geometry of the cross-coupling product and understanding this process was crucial. The ultimate aim was to either preserve the 3D orientation of the starting molecule or invert it to produce its mirror image. The methodology should ‘selectively’ either retain or invert the geometry of the molecule.
Ця техніка може допомогти дослідникам створювати бібліотеки структурно різноманітних нових сполук, маючи при цьому можливість контролювати тривимірну структуру або архітектуру цих сполук. Це дозволить швидше та ефективніше відкривати та розробляти нові ліки та ліки. Виявлення та дизайн ліків на основі структури має невикористаний потенціал, який можна використати для відкриття нових ліків. Після того, як ліки виявлено, попереду ще довгий шлях від лабораторії до випробувань на тваринах і, нарешті, до клінічних випробувань на людях, після яких ліки доступні на ринку. Поточне дослідження забезпечує міцну основу та влучну відправну точку для процесу відкриття ліків.
***
{Ви можете прочитати оригінальну дослідницьку роботу, натиснувши посилання DOI, наведене нижче в списку цитованих джерел(ів)}
Джерела
Zhao S та ін. 2018. Енантіодивергентне утворення C–C зв’язку, яке каталізується Pd, можливе через параметризацію ліганду. наука. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
