Вперше доставка генетичного матеріалу спонукала клітини серця до дедиференціації та проліферації на моделі великих тварин після інфаркту міокарда. Це призвело до поліпшення роботи серця.
За оцінками ВООЗ, близько 25 мільйонів людей у всьому світі страждають на серцеві напади. Серцевий напад – званий інфаркт міокарда – виникає внаслідок раптової закупорки однієї з серцевих коронарних артерій. Серцевий напад викликає постійне структурне пошкодження серця пацієнта, що вижив, через утворення рубців, і орган не в змозі подолати втрату серцевий м'язи. Це часто може призвести до серцевої недостатності і навіть смерті. Серце ссавця може відновлюватися лише відразу після народження, на відміну від риб і саламандр, які мають здатність відновлювати своє серце протягом усього життя. Клітини серцевого м’яза або кардіоміоцити у людини відтепер не здатні реплікувати та відновлювати втрачену тканину. Терапію стовбуровими клітинами намагалися відновити серце у великої тварини, але поки що безуспішно.
Раніше було встановлено, що нова тканина може утворюватися в серці шляхом дедиференціації вже існуючих кардіоміоцитів і проліферації кардіоміоцитів. Обмежені рівні проліферації кардіоміоцитів були помічені у дорослих ссавців, включаючи людей, тому посилення цієї властивості розглядається як потенційний спосіб досягнення відновлення серця.
Попередні дослідження на мишах показали, що проліферацію кардіоміоцитів можна контролювати за допомогою генетичної маніпуляційної терапії за допомогою мікроРНК (міРНК), використовуючи розуміння процесу дозрівання кардіоміоцитів. МікроРНК – невеликі некодирующие молекули РНК – регулюють експресію генів у різних біологічних процесах. Ген терапія — це експериментальна техніка, яка передбачає введення генетичного матеріалу в клітини для компенсації аномальних генів або для експресії важливих білків для лікування або запобігання захворювання. Вантаж генетичного матеріалу доставляється за допомогою вірусних векторів або носіїв, оскільки вони можуть інфікувати клітину. Аденоасоційовані віруси, як правило, використовуються, оскільки вони мають вищу ефективність і здатність, а також вони безпечні для тривалого використання, оскільки не викликають захворювання у людей. Попередній генної терапії дослідження на мишачій моделі показало, що деякі мікроРНК людини можуть стимулювати регенерацію серця у мишей після інфаркту міокарда.
У новому дослідженні, опублікованому в природа 8 травня дослідники описують генну терапію, яка може спонукати клітини серця до загоєння та регенерації після серцевого нападу вперше на клінічно релевантній моделі свині на великих тваринах. Після інфаркту міокарда у свиней дослідники доставили невеликий шматочок генетичного матеріалу мікроРНК-199a в серце свиней шляхом прямого введення в тканину міокарда з використанням адено-асоційованого вірусного вектора AAV серотипу 6. Результати показали, що серцева функція у свиней була повністю відновлена і відновлена після інфаркт міокарда через 25 місяць порівняно з контрольною групою. Загалом 50 тварин, які отримували лікування, показали значне покращення скорочувальної функції, збільшення м’язової маси та зменшення фіброзу серця. Шрами зменшилися на 199 відсотків. Відомі мішені мікроРНК-199a були знижені у тварин, які отримували лікування, включаючи два фактори шляху Hippo, який є важливим регулятором розміру і росту органів і виконує роль у проліферації, апоптозі та диференціації клітин. Поширення мікроРНК-XNUMXa було обмежено лише введеним серцевим м’язом. Зображення проводили за допомогою магнітно-резонансної томографії серця (кМРТ) із застосуванням пізнього збільшення гадолінієм (LGE) – LGE (cMRI).
Дослідження вказує на важливість ретельного дозування в цій конкретній генній терапії. Довготривала, стійка і неконтрольована експресія мікроРНК викликала раптову аритмічну смерть більшості свиней, які отримували лікування. Таким чином, необхідна розробка та доставка штучних мікроРНК, оскільки опосередкований вірусом перенесення генів може бути не в змозі ефективно досягти бажаної мети.
Нинішнє дослідження показує, що постачання ефективного «генетичного препарату» може викликати дедиференціацію та проліферацію кардіоміоцитів, таким чином стимулюючи відновлення серця у моделі великих тварин – тут свиня, яка має анатомію та фізіологію серця, подібні до людської. Дозування буде мати вирішальне значення. Дослідження посилює привабливість мікроРНК як генетичних інструментів через їхню здатність регулювати й контролювати рівні кількох генів одночасно. Незабаром дослідження перейде на клінічні випробування. Використовуючи цю терапію, можна було б розробити нові та ефективні методи лікування важких серцево-судинних захворювань.
***
{Ви можете прочитати оригінальну дослідницьку роботу, натиснувши посилання DOI, наведене нижче в списку цитованих джерел(ів)}
Джерела
1. Габізонія К. та ін. 2019. МікроРНК-терапія стимулює неконтрольоване відновлення серця після інфаркту міокарда у свиней. Природа. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1191-6
2. Eulalio A. et al. 2012. Функціональний скринінг визначає мікроРНК, що індукують серцеву регенерацію. природа. 492. https://doi.org/10.1038/nature11739
